Ácido obeticólico

La colangitis biliar primaria (CBP), también conocida como cirrosis biliar primaria, es una enfermedad hepática inflamatoria autoinmune que produce daño en los conductos biliares , fibrosis , colestasis y, finalmente, cirrosis . ^{[ 14 ]} Es mucho más común en mujeres que en hombres y puede causar ictericia , picazón ( prurito ) y fatiga. La terapia con ácido ursodesoxicólico es beneficiosa, pero la enfermedad a menudo progresa y puede requerir un trasplante de hígado . ^{[ 15 ]} Estudios en animales sugirieron que el tratamiento con agonistas de FXR debería ser beneficioso en enfermedades colestásicas como la CBP. ^{[ 16 ]} Se demostró que el OCA en dosis entre 10  mg y 50  mg proporciona un beneficio bioquímico significativo, pero el prurito fue más frecuente con dosis más altas. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego de fase III de OCA, 5  mg o 10  mg, comparado con placebo (POISE) se presentaron en abril de 2014 y mostraron que el fármaco cumplió el criterio de valoración principal del ensayo de una reducción significativa de la fosfatasa alcalina sérica , un biomarcador predictivo de la progresión de la enfermedad, el trasplante de hígado o la muerte. ^{[ 19 ]}

La esteatohepatitis no alcohólica es una causa común de disfunción hepática con características histológicas de hígado graso , inflamación y fibrosis . Puede progresar a cirrosis y se está convirtiendo en una indicación cada vez más frecuente para el trasplante de hígado . Su prevalencia está aumentando. Se propone el uso de OCA para tratar la EHNA. ^{[ 20 ]} Un ensayo de fase II publicado en 2013 demostró que la administración de OCA a dosis de 25  mg o 50  mg diarios durante seis semanas redujo los marcadores de inflamación y fibrosis hepática y aumentó la sensibilidad a la insulina. ^{[ 21 ]}

El ensayo FLINT (Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment), patrocinado por el NIDDK , se interrumpió a principios de enero de 2014, después de que aproximadamente la mitad de los 283 sujetos hubieran completado el estudio, cuando un análisis intermedio planificado mostró que a) se había alcanzado el criterio de valoración principal y b) se detectaron anomalías lipídicas y surgieron problemas de seguridad. El tratamiento con OCA (25  mg/día durante 72 semanas) resultó en una mejora estadísticamente muy significativa en el criterio de valoración histológico principal, definido como una disminución en la puntuación de actividad de la EHGNA de al menos dos puntos, sin empeoramiento de la fibrosis. El 45 % (50 de 110) del grupo tratado tuvo esta mejora en comparación con el 21 % (23 de 109) de los controles tratados con placebo. ^{[ 22 ]} Sin embargo, las preocupaciones sobre problemas de seguridad a largo plazo, como el aumento del colesterol y los eventos cardiovasculares adversos, pueden justificar el uso concomitante de estatinas en pacientes tratados con OCA. ^{[ 23 ]}

En 2023, un panel de la FDA votó en contra de la aprobación del ácido obeticólico para la EHNA, citando la falta de evidencia de que los beneficios del fármaco superaran los riesgos. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Estudios en animales sugieren que el OCA mejora la resistencia vascular intrahepática y, por lo tanto, puede ser de beneficio terapéutico en la hipertensión portal . ^{[ 26 ]} Un estudio clínico abierto de fase IIa está en curso.

La diarrea por ácidos biliares (también llamada malabsorción de ácidos biliares ) puede ser secundaria a la enfermedad de Crohn o ser una afección primaria. Se han encontrado niveles medios reducidos de FGF19 , una hormona ileal que regula el aumento de la síntesis hepática de ácidos biliares, en esta afección. ^{[ 27 ]} El FGF19 es estimulado potentemente por los ácidos biliares y especialmente por el OCA. ^{[ 28 ]} Un estudio de prueba de concepto de OCA (25  mg/día) ha demostrado un beneficio clínico y bioquímico. ^{[ 29 ]}

En junio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó su revisión del medicamento Ocaliva (ácido obeticólico) y recomendó la revocación de su autorización de comercialización, ya que sus beneficios ya no se consideran superiores a sus riesgos. ^{[ 2 ] [ 30 ] [ 31 ]} Ocaliva se utiliza para tratar a adultos con colangitis biliar primaria, una enfermedad autoinmune que causa la destrucción gradual de los conductos biliares en el hígado, lo que puede provocar insuficiencia hepática y aumentar el riesgo de cáncer de hígado. ^{[ 30 ]}