ratón Scrambler

Scrambler es un ratón mutante espontáneo que carece de un gen DAB1 funcional , lo que provoca un desarrollo cortical anormal y un fenotipo similar al del ratón reeler . ^{[ 1 ]} La cepa fue descrita por primera vez por Sweet et al. en 1996 como una mutación neurológica asociada con anomalías en la migración neuronal. ^{[ 2 ]}

La mutación espontánea autosómica recesiva scrambler en el cromosoma 4 causa una deficiencia de DAB1 , que codifica disabled-1, una proteína involucrada en la señalización de la proteína Reelin , ausente en el mutante reeler , ^{[ 3 ]} Los mutantes homocigotos Dab1-scm poseen un fenotipo similar al de reeler con respecto a la malposición celular en la corteza cerebelosa , el hipocampo y la neocorteza . ^{[ 4 ] [ 5 ]} La degeneración de las células de Purkinje y las células granulares resulta en ataxia . ^{[ 6 ]} A pesar de los niveles normales de ARNm de Reln, los mutantes Dab1-scm tienen una señalización de reelin defectuosa, lo que indica que disabled-1 actúa después de reelin. Las ectopias celulares son idénticas con la interrupción dirigida de Dab1. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Los mutantes Dab1-scm presentan una marcha generalizada evidente a simple vista ( ataxia ). En su jaula, suelen tambalearse y caer, especialmente al intentar erguirse contra las paredes. Sin embargo, los mutantes son fértiles y, por lo tanto, pueden reproducirse de una generación a otra. En comparación con los controles no atáxicos de la misma cepa, los mutantes Dab1-scm mostraron deficiencias en la prueba de rendimiento del Rotarod para evaluar la coordinación motora y en una prueba de escalada en rejilla. ^{[ 9 ]} Al ser levantados por la cola, muestran un reflejo patológico, el de flexión de extremidades, caracterizado por mantener juntas las extremidades anteriores o posteriores, o las cuatro juntas, en una postura similar a la de un murciélago. ^{[ 10 ]}

Los mutantes Dab1-scm se distinguieron de los controles no atáxicos ya en el día postnatal 8 basándose en temblores corporales, anomalías en la marcha y peso corporal. ^{[ 11 ]} En el día postnatal 15, se evidenciaron déficits de coordinación motora en las pruebas de barra horizontal y rejilla inclinada o vertical en asociación con una fuerza de agarre más débil . Se detectaron más diferencias en el día postnatal 22 y la evaluación en la edad adulta reveló deficiencias indicativas de alteraciones motoras permanentes.

En la edad adulta, los mutantes Dab1(scm) mostraron alteraciones en la coordinación motora en las pruebas de barra fija, percha y rotorod, pero fueron más activos en el campo abierto. Los mutantes Dab1(scm) también mostraron menos ansiedad en el laberinto elevado en cruz, pero mayores latencias en la prueba de emergencia. En los mutantes en comparación con los controles, los cambios en el metabolismo cerebral regional, medidos mediante la actividad de la citocromo oxidasa (COX), ocurrieron principalmente en estructuras íntimamente conectadas con el cerebelo. ^{[ 12 ]}

Además de los déficits motores, los mutantes Dab1-scm adultos se caracterizan por anomalías en el comportamiento de acicalamiento, en particular episodios de acicalamiento más cortos que los controles no atáxicos de la misma cepa, aunque muestran la secuencia cefalocaudal normal de acicalamiento de las partes anteriores del cuerpo (lavado de la cara y lamido de las extremidades anteriores) antes que las partes posteriores. ^{[ 13 ]} Los mutantes Dab1-scm también se caracterizan por tasas reducidas de alternancia espontánea y déficits en el control visuomotor mientras nadan hacia una plataforma visible. ^{[ 14 ]}