Terfenadina

La terfenadina es un antihistamínico que se utilizaba anteriormente para el tratamiento de afecciones alérgicas . Fue comercializada por Hoechst Marion Roussel (actualmente Sanofi ) bajo diversas marcas, como Seldane en Estados Unidos , Triludan en el Reino Unido y Teldane en Australia . ^{[ 1 ]} En la década de 1990 , fue sustituida por su metabolito activo, la fexofenadina, debido al riesgo de un tipo particular de alteración de los ritmos eléctricos del corazón (específicamente arritmia cardíaca causada por la prolongación del intervalo QT ) y se ha retirado de la mayoría de los mercados a nivel mundial. ^{[ 2 ] : 53}

La terfenadina todavía se usa en algunos países para aliviar los síntomas del asma , la rinitis alérgica , la urticaria aguda y crónica y la fiebre del heno . ^{[ 3 ]}

La terfenadina actúa como un antihistamínico selectivo periférico , o antagonista del receptor _de histamina H1 . ^{[ 4 ]} Es un profármaco , generalmente metabolizado completamente a la forma activa fexofenadina en el hígado por la enzima citocromo P450 3A4 . Debido a su metabolismo casi completo por el hígado inmediatamente después de salir del intestino, la terfenadina normalmente no es detectable en el plasma. Sin embargo, la terfenadina en sí misma es cardiotóxica a dosis altas, mientras que su principal metabolito activo, la fexofenadina, no lo es. La terfenadina, además de sus efectos antihistamínicos, también actúa como bloqueador de los canales de potasio ( _Kv11.1 codificado por el gen hERG ). Dado que su metabolito activo no es un bloqueador de los canales de potasio, no se asocia cardiotoxicidad con la fexofenadina . ^{[ 5 ]} Es posible que se produzca toxicidad repentina incluso después de años de uso sin problemas como resultado de una interacción con otros medicamentos como la eritromicina y el ketoconazol , o alimentos como el pomelo . ^{[ 6 ]} La adición o el aumento de la dosis de estos inhibidores del CYP3A4 dificulta que el cuerpo metabolice y elimine la terfenadina. En concentraciones plasmáticas más elevadas, puede provocar efectos tóxicos en el ritmo cardíaco (por ejemplo, taquicardia ventricular y torsades de pointes ). La terfenadina también inhibe el CYP2J2 . ^{[ 7 ]}

La terfenadina fue sintetizada por químicos de Richardson-Merrell en 1973 como un tranquilizante potencial . ^{[ 4 ]} Sin embargo, se descubrió que era inactiva para tales fines, ya que no atravesaba la barrera hematoencefálica ni entraba en el sistema nervioso central . ^{[ 4 ]} El farmacólogo Richard Kinsolving notó que la terfenadina mostraba una semejanza estructural con el antihistamínico difenhidramina , por lo que se probó como antihistamínico. ^{[ 4 ]} Esto identificó a la terfenadina como el primer antihistamínico no sedante, convirtiéndola en el miembro pionero de los antihistamínicos de segunda generación . ^{[ 4 ] [ 8 ]}

En Estados Unidos, la terfenadina, bajo el nombre comercial de Seldane, se comercializó en 1985 como el primer antihistamínico no sedante para el tratamiento de la rinitis alérgica . ^{[ 1 ] [ 9 ]} En junio de 1990, la evidencia de arritmias ventriculares graves entre quienes tomaban Seldane llevó a la FDA a emitir un informe sobre los factores de riesgo asociados con el uso concomitante del medicamento con antibióticos macrólidos y ketoconazol . ^{[ 1 ]} Dos meses después, la FDA exigió al fabricante que enviara una carta a todos los médicos, alertándolos sobre el problema; en julio de 1992, las precauciones existentes se elevaron a una advertencia de recuadro negro ^{[ 1 ]} y el tema atrajo la atención de los medios de comunicación en informes que indicaban que las personas con enfermedad hepática o que tomaban ketoconazol, un agente antimicótico, o el antibiótico eritromicina , podían sufrir arritmia cardíaca si también tomaban Seldane. ^{[ 9 ]}

En enero de 1997, el mismo mes en que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una versión genérica de Seldane fabricada por IVAX Corporation de Miami, la FDA recomendó que los medicamentos que contenían terfenadina se retiraran del mercado y que los médicos consideraran medicamentos alternativos para sus pacientes. ^{[ 9 ]} Seldane (y Seldane-D, terfenadina combinada con el descongestionante pseudoefedrina ) fueron retirados del mercado estadounidense por su fabricante a finales de 1997 tras la aprobación por la FDA de Allegra-D (fexofenadina/pseudoefedrina). ^{[ 10 ]} Los medicamentos que contenían terfenadina fueron posteriormente retirados del mercado canadiense en 1999, ^{[ 11 ]} y ya no están disponibles con receta en el Reino Unido. ^{[ 12 ]}

La tefenadina todavía está disponible en China y figura en la edición de 2020 de la Farmacopea de la República Popular China , pero se ha vuelto en gran medida obsoleta. ^{[ 3 ] [ 13 ]}