placas amiloides

Las placas amiloides (también conocidas como placas neuríticas , placas beta-amiloides o placas seniles ) son depósitos extracelulares de amiloide , compuestos por la proteína beta-amiloide (Aβ) , que se presentan principalmente en la sustancia gris del cerebro en humanos y otros primates . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Los elementos neuronales degenerativos y una abundancia de microglía y astrocitos pueden estar asociados con las placas amiloides. Algunas placas aparecen en el cerebro como resultado del envejecimiento , pero un gran número de placas y ovillos neurofibrilares son características de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 6 ]}

Las placas son muy variables en forma y tamaño; en cortes de tejido inmunoteñidos para Aβ, presentan una curva de distribución de tamaño log-normal , con un área promedio de placa de 400–450 micrómetros cuadrados (μm² ⁾ . Las placas más pequeñas (menos de 200 ^μm²  ) , que a menudo consisten en depósitos difusos de Aβ, ^{[ 5 ]} son ​​particularmente numerosas. ^{[ 7 ]} Las placas se forman cuando el Aβ se pliega incorrectamente y se agrega en oligómeros y polímeros más largos , estos últimos característicos del amiloide . ^{[ 8 ]}

En 1892, Paul Blocq y Gheorghe Marinescu describieron por primera vez la presencia de placas en la sustancia gris. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Se refirieron a las placas como «nódulos de esclerosis neuroglial». En 1898, Emil Redlich informó sobre placas en tres pacientes, dos de los cuales tenían demencia clínicamente verificada . ^{[ 11 ]} Redlich utilizó el término «esclerosis miliar» para describir las placas porque pensó que se parecían a semillas de mijo, y fue el primero en referirse a las lesiones como «placas». ^{[ 5 ]}

A principios del siglo XX, Oskar Fischer notó su similitud con las 'drusas' de Actinomyces (lesiones parecidas a geodas), lo que lo llevó a llamar al proceso degenerativo 'necrosis drusige'. ^{[ 12 ]} A Alois Alzheimer se le suele atribuir el haber vinculado por primera vez las placas con la demencia en una presentación de 1906 (publicada en 1907), ^{[ 13 ]} pero este breve informe se centró principalmente en los ovillos neurofibrilares, y las placas solo se mencionaron brevemente. ^{[ 5 ]} La primera descripción sustancial de las placas de Alzheimer apareció en 1911. ^{[ 12 ]} En contraste, Oskar Fischer publicó una serie de investigaciones exhaustivas sobre placas y demencia en 1907, 1910 y 1912. ^{[ 12 ]} Para 1911, Max Bielschowsky propuso la naturaleza amiloide de los depósitos de placas. Esto fue confirmado posteriormente por Paul Divry, quien demostró que las placas teñidas con el colorante Rojo Congo muestran la propiedad óptica de birrefringencia , ^{[ 14 ]} que es característica de los amiloides en general. ^{[ 15 ]}

En 1911, Teofil Simchowicz introdujo el término «placas seniles» para denotar su frecuente presencia en los cerebros de individuos mayores. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} En 1968, un análisis cuantitativo confirmó la asociación de las placas seniles con la demencia . ^{[ 19 ]} El término «placas neuríticas» se utilizó en 1973 para designar las placas que incluyen procesos neuronales anormales (neuritas). ^{[ 20 ]} Un avance en 1984 y 1985 fue la identificación de Aβ como la proteína que forma los núcleos de las placas. ^{[ 21 ]} Este descubrimiento condujo a la generación de nuevas herramientas para estudiar las placas, en particular anticuerpos contra Aβ, y presentó una diana molecular para el desarrollo de posibles terapias para la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 5 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

El péptido beta amiloide (Aβ) es una proteína pequeña, generalmente de 40 o 42 aminoácidos, que se libera de una proteína precursora más larga llamada proteína precursora de Aβ (APP). ^{[ 25 ]} La APP es producida por muchos tipos de células en el cuerpo, pero es especialmente abundante en las neuronas . Es una proteína transmembrana de un solo paso , que atraviesa las membranas celulares una sola vez . ^{[ 26 ]}

El segmento Aβ de la APP se encuentra parcialmente dentro y parcialmente fuera de la membrana. Para liberar Aβ, la APP es escindida secuencialmente por dos enzimas : primero, por la beta secretasa (o enzima de escisión de β-amiloide (BACE)) fuera de la membrana, y segundo, por la gamma secretasa (γ-secretasa), un complejo enzimático dentro de la membrana. ^{[ 26 ]} La acción secuencial de estas secretasas da como resultado fragmentos de proteína Aβ que se liberan al espacio extracelular. ^{[ 27 ] [ 26 ]} Además de los péptidos Aβ de 40 o 42 aminoácidos de longitud, también se generan varios fragmentos de Aβ menos abundantes. ^{[ 28 ] [ 29 ]} La Aβ puede modificarse químicamente de diversas maneras, y la longitud de la proteína y las modificaciones químicas pueden influir tanto en su tendencia a agregarse como en su toxicidad. ^{[ 5 ]}

Las placas amiloides son visibles con el microscopio óptico utilizando diversas técnicas de tinción, incluyendo tinciones de plata , rojo Congo , tioflavina , violeta de cresilo , reacción PAS y oligotiofenos conjugados luminiscentes (LCO). ^{[ 30 ] [ 5 ] [ 31 ]} Estos métodos suelen teñir diferentes componentes de las placas y varían en su sensibilidad. ^{[ 5 ] [ 32 ]} Las placas también pueden visualizarse inmunohistoquímicamente con anticuerpos dirigidos contra Aβ u otros componentes de las lesiones. Las tinciones inmunohistoquímicas son especialmente útiles porque son sensibles y específicas para los antígenos asociados a las placas. ^{[ 33 ]}

Los depósitos de Aβ que componen las placas amiloides varían en tamaño y apariencia. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Bajo el microscopio óptico, varían desde pequeñas acumulaciones tenues de unos pocos micrómetros de diámetro hasta masas mucho más grandes, densas o difusas. Las llamadas "placas clásicas" consisten en un núcleo compacto de Aβ-amiloide rodeado por una corona de Aβ algo menos compacta. ^{[ 5 ]} Las placas clásicas también incluyen procesos neuronales anormales e hinchados ( neuritas ) derivados de muchos tipos diferentes de neuronas, junto con astrocitos y microglía activados . ^{[ 4 ] [ 5 ]} Las neuritas anormales y las células gliales activadas no son típicas de la mayoría de las placas difusas, y se ha sugerido que los depósitos difusos son una etapa temprana en el desarrollo de las placas. ^{[ 34 ]}

Dietmar Thal y sus colegas han propuesto una secuencia de etapas de formación de placas en el cerebro de pacientes con Alzheimer. ^{[ 35 ] [ 36 ]} En la Fase 1, las placas aparecen en la neocorteza ; en la Fase 2, aparecen en la alocórtex , la formación hipocampal y la amígdala ; en la Fase 3, se ven afectados los ganglios basales y el diencéfalo ; en la Fase 4, las placas aparecen en el mesencéfalo y el bulbo raquídeo ; y en la Fase 5, aparecen en la protuberancia y el cerebelo . Por lo tanto, en la etapa terminal de la enfermedad de Alzheimer, las placas se pueden encontrar en la mayoría de las partes del cerebro. Son poco comunes en la médula espinal . ^{[ 5 ]}

La función normal de Aβ no está clara, pero las placas surgen cuando la proteína se pliega incorrectamente y comienza a acumularse en el cerebro mediante un proceso de plantilla molecular ('siembra'). ^{[ 37 ]} Mathias Jucker y Lary Walker han comparado este proceso con la formación y propagación de priones en enfermedades conocidas como encefalopatías espongiformes o enfermedades priónicas . ^{[ 37 ] [ 38 ]} Según el paradigma de los priones, ciertas proteínas se pliegan incorrectamente en formas ricas en estructura secundaria de lámina beta . ^{[ 8 ] [ 39 ]}

Las abundantes placas de Aβ, junto con los ovillos neurofibrilares compuestos por proteína tau agregada , son las dos lesiones necesarias para el diagnóstico neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 23 ] [ 40 ]} Aunque el número de ovillos neurofibrilares se correlaciona más fuertemente con el grado de demencia que el número de placas, los hallazgos genéticos y patológicos indican que el Aβ desempeña un papel central en el riesgo, el inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 22 ]}

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer generalmente requiere un análisis microscópico de placas y ovillos en el tejido cerebral, usualmente en la autopsia. ^{[ 41 ]} Sin embargo, las placas de Aβ (junto con la angiopatía amiloide cerebral Aβ ) pueden detectarse en el cerebro de sujetos vivos mediante la preparación de agentes radiomarcados que se unen selectivamente a los depósitos de Aβ en el cerebro después de ser infundidos en la sangre. ^{[ 42 ]} Los ligandos atraviesan la barrera hematoencefálica y se unen al Aβ agregado, y su retención en el cerebro se evalúa mediante tomografía por emisión de positrones . Además, la presencia de placas y ovillos puede estimarse midiendo las cantidades de las proteínas Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo . ^{[ 43 ] [ 44 ]}

La probabilidad de tener placas en el cerebro aumenta con la edad. ^{[ 45 ]} Desde los 60 años (10%) hasta los 80 años (60%), la proporción de personas con placas seniles aumenta linealmente. Las mujeres tienen una probabilidad ligeramente mayor de tener placas que los hombres. ^{[ 46 ] [ 45 ]} Tanto las placas como la enfermedad de Alzheimer también son más comunes en personas mayores con trisomía -21 ( síndrome de Down ). ^{[ 2 ] [ 47 ]} Se cree que esto se debe a la producción excesiva de Aβ porque el gen APP está en el cromosoma 21, que existe como tres copias en el síndrome de Down. ^{[ 47 ]}

Las placas amiloides se producen de forma natural en los cerebros envejecidos de especies animales que van desde aves hasta grandes simios . ^{[ 5 ]} Se han encontrado en todos los primates no humanos examinados hasta el momento. ^{[ 48 ]} Sin embargo, los ovillos neurofibrilares son raros, y no se ha demostrado que ninguna especie no humana presente demencia junto con la neuropatología completa de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 49 ]}

Se han utilizado tanto muestras humanas como modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer para estudiar las características bioquímicas , citológicas e inflamatorias de las placas amiloides. ^{[ 5 ]} Los estudios experimentales se han centrado no solo en delinear los mecanismos por los cuales surgen y proliferan las placas, sino también en descubrir métodos para detectarlas (y potencialmente prevenirlas/eliminarlas) en el cerebro vivo. ^{[ 5 ]} Sin embargo, varios aspectos de la biología amiloide aún están bajo investigación.

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