Simeprevir

Simeprevir , que se vende bajo la marca Olysio , entre otras, es un medicamento que se utiliza en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C. [ ^2] Se utiliza específicamente para la hepatitis C de genotipo 1 y 4. ^[2] Los medicamentos con los que se utiliza incluyen sofosbuvir o ribavirina y peginterferón-alfa . ^[2] Las tasas de curación son del 80 al 90 por ciento. ^{[3] [4] [5]} Se puede utilizar en personas que también tienen VIH/SIDA . ^[2] Se toma por vía oral una vez al día durante 12 semanas normalmente. ^[2]

Los efectos secundarios comunes incluyen sensación de cansancio, dolor de cabeza, sarpullido, picazón y sensibilidad a la luz solar. ^[2] En aquellos con infección previa por hepatitis B , la enfermedad activa puede reaparecer. ^[2] No se recomienda en aquellos con problemas hepáticos importantes. ^[2] Durante el embarazo, cuando se usa con ribavirina, puede causar daño al bebé, mientras que cuando se usa con sofosbuvir, su seguridad no está clara. ^{[2] [6]} Simeprevir es un inhibidor de la proteasa del VHC . ^[2]

Simeprevir fue desarrollado por Medivir AB y Janssen Pharmaceutica . ^[7] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2013. ^[8] Fue eliminado de la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud en 2019. ^{[9] [10]} No está disponible como medicamento genérico a partir de 2015. ^[actualizar][ ^6]

Simeprevir está indicado para tratar la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) como parte de un régimen de tratamiento antiviral triple que consta de otros dos fármacos: peginterferón alfa (PEG-IFN) y ribavirina (RBV). ^[11] Es principalmente eficaz en el tratamiento de sujetos infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 1 con enfermedad hepática compensada, incluida la cirrosis. ^[11] Actualmente no existen estudios que demuestren la eficacia de Simeprevir como terapia única para el VHC. ^[11] Simeprevir se utiliza generalmente para sujetos infectados por el VHC de genotipo 1, pero también se ha indicado su uso médico fuera de etiqueta para el genotipo tipo 4. ^[12]

Simeprevir se administra junto con peg-IFN y RBV como terapia triple. ^[11] La dosis adecuada de Simeprevir depende de la función hepática y renal del paciente, la carga viral y el genotipo del VHC. ^[11] Este medicamento no se recomienda para personas con insuficiencia hepática moderada o grave y personas con enfermedad renal terminal, ya que Simprevir no se estudió para su uso en estas poblaciones de pacientes. ^[11] Simeprevir podría suspenderse dependiendo de su carga viral. ^[11] Por ejemplo, si la carga viral del paciente es detectable (>25 unidades/ml) durante la cuarta semana de su régimen de tratamiento, se considera un tratamiento inadecuado y se debe suspender Simeprevir. ^[11]

Las contraindicaciones que se aplican al peg-IFN y al RBV se aplican también al simeprevir, ya que deben utilizarse en combinación durante el tratamiento de la HCC. Por ejemplo, las personas con anemia de células falciformes tienen contraindicada la terapia con RBV y, por lo tanto, la terapia combinada con simeprevir y peg-IFN está contraindicada. ^[13] Las mujeres embarazadas y los hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas tienen contraindicado el simeprevir, ya que se sabe que el peg-IFN y el RBV causan defectos congénitos. ^{[11] [13] [14]}

Se debe evitar el uso de simeprevir en mujeres embarazadas o que planeen quedarse embarazadas porque se tomará con RBV y Peg-IFN, que han demostrado causar problemas fetales en estudios con animales. ^{[11] [13] [14]} Se ha demostrado que RBV causa defectos de nacimiento y muerte fetal en estudios con animales. ^[13] Se ha demostrado que Peg-IFN causa abortos en estudios con animales. ^[14] Las personas deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la terapia, usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y someterse a pruebas de embarazo mensuales. ^[11] Si las mujeres embarazadas están expuestas a cualquier régimen de medicación que contenga ribavirina, se les recomienda que lo informen a través del registro de embarazo con ribavirina. ^[13]

Algunos de los efectos adversos más comunes del simeprevir son picazón intensa (22%), sensibilidad a la luz solar (5%) y sarpullido (25%). ^[15] Otros efectos secundarios pueden incluir náuseas, dolor muscular , dificultad para respirar y aumento de la bilirrubina . ^[16] Puede reactivar la hepatitis B en personas que ya han sido infectadas. ^[17] La ​​Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado realizar pruebas de detección de hepatitis B a todas las personas antes de comenzar a tomar simeprevir para la hepatitis C, con el fin de minimizar el riesgo de reactivación de la hepatitis B. ^[18]

En marzo de 2015, Gilead Sciences envió advertencias por correo electrónico a los proveedores de atención médica sobre nueve personas que comenzaron a tomar sus medicamentos contra la hepatitis C ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir junto con amiodarona , daclatasvir o simeprevir, quienes desarrollaron latidos cardíacos anormalmente lentos y una murió de un paro cardíaco . Tres requirieron la inserción de un marcapasos . Gilead dijo que las combinaciones no se recomiendan y que se actualizarán las etiquetas de los productos. ^[19]

Simeprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C. [ ^20]

El simeprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A, que previene la maduración viral a través de la inhibición de la síntesis de proteínas. El simeprevir se administra en una cápsula una vez al día con interferón pegilado y ribavirina para el tratamiento de la hepatitis C crónica de genotipo 1 o genotipo 4 en adultos con enfermedad hepática compensada (incluida la cirrosis), con o sin coinfección por VIH-1, que no han recibido tratamiento o que han fracasado con la terapia previa con interferón. ^{[21] [22]} El genotipo 1 es la forma más prevalente del virus de la hepatitis C (VHC) en todo el mundo. ^{[ cita requerida ]}

El simeprevir es biodisponible por vía oral. Su absorción aumenta cuando se toma con alimentos, por lo que se recomienda tomarlo con alimentos. ^[11] Las enzimas CYP3A4 del hígado descomponen principalmente el simeprevir, pero las enzimas CYP2C8 y CYP2C19 también pueden desempeñar un papel. ^[11] Su vida media en el plasma es de 41 horas en personas con VHC. ^[11] Su efecto máximo ocurre de 4 a 6 horas después de tomar el medicamento. ^[11] Se excreta principalmente en las heces (91%). ^[11]

Según la información para prescribir simeprevir, su eficacia en combinación con peginterferón alfa y ribavirina se reduce "sustancialmente en personas con genotipo 1a del VHC con un polimorfismo NS3 Q80K al inicio del estudio en comparación con personas infectadas con el genotipo 1a del VHC sin polimorfismo Q80K". ^[11] A las personas con polimorfismo Q80K no se les recomienda tomar simeprevir. ^[11]

Simeprevir es un sustrato de CYP3A4, por lo que su concentración plasmática aumentará significativamente si se toma con medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, eritromicina , ritonavir ) y disminuirá significativamente si se toma con inductores potentes de CYP3A4 (es decir , efavirenz , rifampicina , hierba de San Juan ). ^[11] Simeprevir también inhibe el CYP3A intestinal (pero no el hepático). Por ejemplo, midazolam , un anticonvulsivo, se metaboliza por los CYP3A intestinales y tomarlo con simeprevir puede provocar un aumento de los niveles de midazolam que puede ser tóxico. ^[11] Simeprevir también inhibe OATP1B1/3 y los transportadores de P-glicoproteína (P-gp), que normalmente son transportadores que bombean el fármaco fuera del plasma. ^{[11] [23]} Por lo tanto, tomar simeprevir con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por ejemplo, los bloqueadores de los canales de calcio (es decir, diltiazem , amlodipino ) son sustratos de P-gp y pueden conducir a mayores concentraciones de estos medicamentos cuando se toman con simeprevir. ^[11] Tomar ciclosporina , un sustrato para OATP1B1/3, con simeprevir resultó en un aumento significativo en la concentración de ciclosporina y, por lo tanto, no se recomienda tomarlos juntos. ^[11]

En los Estados Unidos, está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en combinación con peginterferón-alfa y ribavirina para la hepatitis C. ^[24] Simeprevir ha sido aprobado en Japón para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 1. ^[25]

Se ha probado simeprevir en regímenes combinados con interferón alfa-2a pegilado y ribavirina ^[26] , y en regímenes sin interferón con otros agentes antivirales de acción directa, incluidos daclatasvir ^[27] y sofosbuvir ^[28] .

Los resultados de tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de fase 3 (C208, C216 y HPC3007) en personas con infección crónica por VHC GT1 fueron favorables y dieron como resultado que la FDA apoyara la aprobación de simeprevir para el genotipo 1 de la hepatitis C. ^[15] Los miembros de la FDA comentaron después de una presentación de Johnson & Johnson (24 de octubre de 2013) que se necesitan estudios posteriores a la comercialización en minorías raciales y étnicas, personas coinfectadas con VIH y otras poblaciones subrepresentadas. ^{[ cita requerida ]}

Varios estudios han estado probando si el mecanismo virostático de los agentes de acción directa aprobados por la FDA , incluido el simeprevir en combinación con remdesivir (medicamento relevante durante la epidemia de ébola 2014-2016), podría ser útil en la lucha contra la pandemia mundial de Sars-Cov-2. Paritaprevir , otra molécula utilizada para tratar la hepatitis tipo C , también mostró resultados prometedores en términos de energía de enlace y estabilidad del complejo formado. ^[29]

La ventaja de trabajar con estos compuestos es que ya son antivirales aprobados por la FDA, lo que significa que las fases de ensayos clínicos pueden iniciarse más rápidamente. La velocidad de la respuesta médica es un factor crítico que influye en las consecuencias globales de la pandemia; cuanto más rápido estén disponibles antídotos como medicamentos y/o vacunas a gran escala, más prometedora será la contención de la enfermedad y sus consecuencias (económicas). La velocidad es un factor crucial, especialmente en lo que respecta a la lucha contra los virus, que por naturaleza tienen una tasa de mutación extremadamente alta . ^{[ cita requerida ]}

En el caso del SARS-CoV-2, el simeprevir actúa inhibiendo la proteasa principal (Mpro) y la ARN polimerasa dependiente de ARN , una proteína no estructural esencial para la síntesis del ARN viral. ^[29]

La mpro pertenece a la misma clase de enzimas que la NS3/4A, las serina proteasas . Escinde la poliproteína traducida para formar proteínas elementales para la transcripción y replicación viral . El remdesivir solo inhibe la propia polimerasa; para detener la síntesis viral, también se administra un fármaco aprobado contra la hepatitis C para detener la propagación del virus. ^[29]

In vitro, se ha podido detener la infección viral del Sars-CoV-2 y, además, se ha podido observar que se inhiben otras proteasas del virus, lo que permite potenciar el efecto del antiviral . En este sentido, todavía faltan estudios clínicos que demuestren la eficacia en el organismo, que son necesarios antes de utilizar la combinación de fármacos a gran escala como forma de terapia contra la infección por Sars-CoV-2. ^{[ cita requerida ]}

Los fármacos contra la hepatitis se consideran inhibidores potenciales de la Mpro del SARS-CoV-2 en la lucha contra la infección por COVID-19 , y la afinidad de unión y su mecanismo, así como la estabilidad de los complejos formados de esta manera, pueden servir como guía o incluso como modelo a la hora de diseñar inhibidores que se dirijan específicamente a este virus. Los propios compuestos también pueden desempeñar un papel importante y se estudiarán más a fondo en ensayos clínicos . ^{[ cita requerida ]}

• Dean L (2016). "Terapia con simeprevir y genotipo IFNL3". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID  28520373. Identificación de biblioteca: NBK385156.

• "Simeprevir". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.