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leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica ( LLC ) es un tipo de cáncer que afecta la sangre y la médula ósea . [ 8 ] [ 9 ] En la LLC, la médula ósea produce demasiados linfocitos , que so...

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La leucemia linfocítica crónica ( LLC ) es un tipo de cáncer que afecta la sangre y la médula ósea . [ 8 ] [ 9 ] En la LLC, la médula ósea produce demasiados linfocitos , que son un tipo de glóbulo blanco . [ 8 ] [ 9 ] Los linfocitos de células B pueden comenzar a acumularse en la sangre , el bazo , los ganglios linfáticos y la médula ósea; [ 10 ] [ 4 ] estas células funcionan mal y desplazan a las células sanguíneas sanas . [ 2 ] La LLC se divide en variantes de crecimiento lento (indolente) y de crecimiento rápido. [ 11 ]

La mayoría de las personas no tienen síntomas cuando se les diagnostica LLC por primera vez. [ 8 ] [ 2 ] Alrededor del cinco al 10% de los pacientes pueden experimentar fiebre , fatiga , pérdida de peso inexplicable, pérdida de apetito , inflamación indolora de los ganglios linfáticos, agrandamiento del bazo y/o anemia . [ 10 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 12 ] Estos síntomas a menudo empeoran con el tiempo. [ 8 ] [ 2 ] Los pacientes con LLC también tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves. [ 13 ] Se desconoce la causa exacta de la LLC, pero los factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de LLC, consumo de tabaco o exposición ambiental al Agente Naranja , radiación ionizante y ciertos insecticidas . [ 10 ] [ 4 ] El diagnóstico generalmente se realiza mediante análisis de sangre para detectar un alto número de linfocitos maduros y "células de mancha". [ 5 ]

Una típica "célula borrosa" en un frotis de sangre periférica, un hallazgo común en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC).

Los pacientes asintomáticos con LLC suelen ser tratados mediante observación y seguimiento de infecciones. Actualmente no hay evidencia de que la intervención temprana pueda alterar el curso de la enfermedad. [ 13 ] Aquellos con síntomas significativos son tratados con quimioterapia , inmunoterapia o una combinación de ambas , [ 4 ] dependiendo de la edad del individuo, su estado físico y si presenta la deleción del cromosoma 17p o mutaciones en el gen TP53 . [ 14 ]

La LLC es el tipo de leucemia más común en el mundo occidental . Afecta con mayor frecuencia a personas mayores de 65 años debido a la acumulación de mutaciones genéticas que ocurren con el tiempo. [ 3 ] [ 15 ] La LLC rara vez se observa en personas menores de 40 años. [ 16 ] Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres, aunque el riesgo promedio de por vida para ambos sexos es similar (alrededor del 0,5-1%). [ 16 ] [ 17 ] Representó menos del 1% de las muertes por cáncer entre 1980 y 2015. [ 7 ]

Signos y síntomas

La mayoría de las personas son diagnosticadas con LLC basándose en el resultado de un análisis de sangre de rutina que muestra un recuento elevado de glóbulos blancos , específicamente un gran aumento en el número de linfocitos circulantes . [ 12 ] Generalmente, los pacientes no presentan síntomas al principio. [ 12 ] En un pequeño número de casos, los pacientes con LLC pueden presentar ganglios linfáticos agrandados , parcialmente en áreas alrededor del cuello, la axila o la ingle. [ 12 ] En raras ocasiones, la enfermedad se reconoce solo después de que las células cancerosas invaden la médula ósea, lo que resulta en una disminución de glóbulos rojos, neutrófilos o plaquetas. [ 12 ] Esto puede dar lugar a síntomas como fiebre, sangrado/hematomas fáciles, sudoración nocturna, pérdida de peso y mayor cansancio. [ 12 ] En algunos casos, las células cancerosas pueden acumularse en el bazo y dar lugar a un agrandamiento del bazo. [ 10 ]

Complicaciones

Aproximadamente el 25 % de los pacientes con LLC presentan niveles muy bajos de anticuerpos en el torrente sanguíneo ( hipogammaglobulinemia ) al momento del diagnóstico, y muchos más pacientes desarrollan esta condición a lo largo del curso de la enfermedad. [ 18 ] Esta disminución de anticuerpos aumenta el riesgo de infecciones recurrentes y otras complicaciones autoinmunes, como anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia inmune . [ 18 ] La anemia hemolítica autoinmune se presenta en aproximadamente el 5-10 % de los pacientes con LLC, y ocurre cuando el propio sistema inmunitario ataca a sus propios glóbulos rojos. [ 18 ]

Una complicación más grave, denominada transformación de Richter (TR), se presenta en el 2-10% de los pacientes con LLC. [ 19 ] Este es un proceso en el que las células originales de LLC se convierten en una enfermedad mucho más agresiva que tiene la biología e histopatología del linfoma difuso de células B grandes o, con menos frecuencia, del linfoma de Hodgkin . [ 20 ] [ 19 ] Estos pacientes suelen presentar un deterioro clínico repentino que puede caracterizarse por fiebre o pérdida de peso inexplicables, crecimiento asimétrico y rápido de los ganglios linfáticos y/o una disminución significativa en el número de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas. [ 19 ] El tratamiento para la TR generalmente consiste en varios protocolos de quimioterapia/quimioinmunoterapia. [ 19 ]

También se ha informado que la LLC se transforma en otras enfermedades más agresivas, como el linfoma linfoblástico , la leucemia de células pilosas , los linfomas de células T de alto grado , [ 21 ] la leucemia mieloide aguda , [ 22 ] el cáncer de pulmón, el cáncer cerebral, el melanoma ocular o cutáneo, [ 23 ] [ 24 ] los tumores de las glándulas salivales y los sarcomas de Kaposi . [ 25 ] Si bien algunas de estas transformaciones se han denominado RT, la Organización Mundial de la Salud [ 26 ] y la mayoría de las revisiones [ 20 ] han definido la RT como una transformación de LLC/LLP en una enfermedad con histopatología de DLBCL o HL. [ 27 ]

La afectación gastrointestinal (GI) también puede ocurrir raramente con la leucemia linfocítica crónica. [ 18 ] Algunas de las manifestaciones reportadas incluyen intususcepción , contaminación bacteriana del intestino delgado, colitis y sangrado. [ 18 ] Por lo general, las complicaciones GI con LLC ocurren después de la transformación de Richter . Hasta la fecha, se han reportado dos casos de afectación GI en leucemia linfocítica crónica sin transformación de Richter. [ 28 ]

Causas

Se desconoce la causa exacta de la LLC. Sin embargo, los antecedentes familiares se han correlacionado fuertemente con el desarrollo de la enfermedad. [ 10 ] Los factores ambientales también pueden influir en el desarrollo de la LLC. [ 10 ] Por ejemplo, la exposición al Agente Naranja aumenta el riesgo de LLC, y la exposición al virus de la hepatitis C puede aumentarlo. [ 29 ] No existe una asociación clara entre la exposición a la radiación ionizante y el riesgo de desarrollar LLC. [ 29 ] Las transfusiones de sangre se han descartado como factor de riesgo. [ 4 ]

Mecanismo

Diagrama que muestra las células afectadas por la LLC.

La LLC se produce por un crecimiento y expansión anormales de los glóbulos blancos. Esta manifestación suele comenzar con una única célula madre hematopoyética que adquiere ciertas mutaciones con el tiempo, lo que le permite seguir expandiéndose y creciendo a un ritmo más rápido que otras células. [ 30 ] Cada paciente con LLC puede verse afectado por un conjunto diferente de mutaciones, lo que a veces dificulta el tratamiento de estas células. Algunas de las mutaciones más comunes que se han encontrado en las células afectadas por la LLC incluyen las siguientes: NOTCH1 , TP53 , ATM y SF3B1 . [ 30 ]

La LLC también puede ser causada por varios cambios epigenéticos , que son adaptaciones que agregan una etiqueta a secuencias de ADN específicas, en lugar de alterar la secuencia en sí. En la LLC, estos cambios se pueden clasificar en la adición de tres subgrupos de metilo diferentes (similares a células B vírgenes, similares a células B de memoria e intermedios), que afectan la cantidad en que se transcribe esa secuencia de ADN. [ 31 ] [ 32 ] Algunas mutaciones genéticas relevantes pueden ser heredadas. Dado que ninguna mutación individual está asociada con la LLC en todos los casos, la susceptibilidad de un individuo puede verse afectada cuando se heredan simultáneamente múltiples mutaciones que están asociadas con un mayor riesgo de LLC. [ 33 ] Hasta 2020, se han identificado 45 loci de susceptibilidad. De estos loci, el 93% están vinculados a la alteración de 30 expresiones génicas involucradas en la respuesta inmune, la supervivencia celular o la señalización Wnt. [ 30 ]

A medida que se acumulan las células de LLC, promueven la inflamación y un entorno inmunosupresor mediante la liberación de señales químicas. [ 30 ]

La LLC suele estar precedida por un estado precanceroso conocido como linfocitosis monoclonal de células B (LMC). [ 30 ] Esto ocurre cuando hay un aumento en un tipo específico de glóbulos blancos, pero el número permanece por debajo de 5 mil millones de células por litro (L) (5 mil millones/L) de sangre. [ 30 ] Este subtipo, denominado LMC de tipo leucemia linfocítica crónica (LMC de tipo LLC), es un trastorno asintomático, indolente y crónico en el que las personas presentan un leve aumento en el número de linfocitos B circulantes . Estas células B son monoclonales , lo que significa que fueron producidas por una sola célula B ancestral. Comparten algunas de las mismas proteínas marcadoras celulares, anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas que se encuentran en la LLC. [ 34 ] [ 35 ]

La MBL de tipo LLC se puede dividir en dos grupos:

  1. La MBL de recuento bajo tiene recuentos sanguíneos de células B monoclonales de <0,5 mil millones de células/ litro (es decir, 0,5 mil millones/L).
  2. La MBL de alto recuento tiene recuentos de células B monoclonales en sangre ≥0,5 mil millones/L pero <5 mil millones/L. [ 36 ]

La MBL de recuento bajo rara vez, o nunca, progresa a LLC, mientras que la MBL de recuento alto lo hace a una tasa de alrededor del 1 % por año. [ 30 ] Por lo tanto, la LLC puede presentarse en individuos con un largo historial de MBL de recuento alto. No existe un tratamiento establecido para estos individuos excepto el seguimiento para detectar el desarrollo de las diversas complicaciones del trastorno (véase tratamiento de las complicaciones de la MBL ) y su progresión a LLC. [ 37 ] [ 38 ]

Diagnóstico

Micrografía de un ganglio linfático afectado por LLC-B que muestra un centro de proliferación característico (a la derecha de la imagen), compuesto por células más grandes y de tinción más clara, tinción de H&E.

El diagnóstico de LLC se basa en la detección de una población anormal de linfocitos B en sangre, médula ósea o tejidos, que presentan un patrón inusual pero característico de moléculas en la superficie celular. La LLC suele sospecharse inicialmente ante el diagnóstico de linfocitosis , un aumento de un tipo de glóbulo blanco, en un hemograma completo . Este hallazgo suele ser incidental durante una consulta médica rutinaria. Generalmente, el recuento de linfocitos es superior a 5000 células por microlitro (μL) de sangre, pero puede ser mucho mayor. [ 38 ] La presencia de linfocitosis en una persona mayor debe generar una fuerte sospecha de LLC, y se debe realizar una prueba diagnóstica confirmatoria, en particular citometría de flujo , a menos que no sea clínicamente necesaria. [ 39 ]

Clasificación

Para diagnosticar LLC, el paciente debe tener un recuento de glóbulos blancos superior a 5 mil millones de células por litro (L) (5 mil millones/L) de sangre. Si las células de tipo LLC se encuentran principalmente en los ganglios linfáticos o el tejido linfoide (como el bazo), se diagnostica linfoma linfocítico pequeño (LLP) . [ 40 ] Cuando estas células cancerosas aparecen mayoritariamente en la sangre, la enfermedad se clasifica como LLC. [ 40 ] [ 41 ]

Estadificación clínica

La estadificación, que ayuda a determinar la extensión de la enfermedad, se realiza utilizando uno de dos sistemas: el sistema de estadificación de Rai (el más utilizado en Estados Unidos) [ 42 ] o la clasificación de Binet (la más utilizada en Europa). [ 42 ] [ 2 ] [ 43 ] Estos sistemas son sencillos y solo requieren el uso de un examen físico y los resultados de análisis de sangre. [ 43 ]

Sistema de escenarios Rai

Fuente: [ 43 ]

  • Enfermedad de bajo riesgo (anteriormente estadio 0) : caracterizada por linfocitosis con células cancerosas en la sangre y/o médula ósea sin linfadenopatía , agrandamiento del hígado y el bazo , anemia o trombocitopenia.
  • Enfermedad de riesgo intermedio (anteriormente estadio I/II) : caracterizada por linfocitosis, ganglios linfáticos inflamados (pueden ser palpables o no), agrandamiento del bazo y/o agrandamiento del hígado.
  • Enfermedad de alto riesgo (anteriormente estadio III/IV) : caracterizada por linfocitosis con anemia asociada (hemoglobina <11 g/dL) O trombocitopenia (<100.000/mm³ ) con o sin linfadenopatía, hepatomegalia (aumento del tamaño del hígado), esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo) o anemia.

Clasificación de Binet

Fuente: [ 44 ]

Este sistema de clasificación se basa en el número de áreas corporales afectadas y la presencia de anemia o trombocitopenia. [ 43 ] Las áreas afectadas incluyen (1) la cabeza y el cuello (considerado uno), (2) una o ambas axilas, (3) la ingle, (4) el bazo y (5) el hígado. [ 43 ] Se consideran afectadas si  hay un ganglio linfático de más de 1 cm de diámetro y/o el bazo o el hígado son palpables. [ 43 ]

  • Estadio clínico A : se caracteriza por la ausencia de anemia (Hb > 10 g/dL) o trombocitopenia (plaquetas > 100 mil millones/L) y no más de dos áreas de afectación linfoide (descritas anteriormente).
  • Estadio clínico B : caracterizado por ausencia de anemia (Hb > 10 g/dL) o trombocitopenia (plaquetas > 100 mil millones/L) con tres o más áreas de afectación linfoide.
  • Estadio clínico C : caracterizado por anemia (Hb < 10 g/dL) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100 mil millones/L), independientemente del número de áreas de agrandamiento de ganglios linfáticos u órganos.

Cariotipado basado en microarrays

El cariotipado basado en microarrays es una alternativa rentable a la técnica FISH para detectar anomalías cromosómicas en la LLC. Varios estudios de validación clínica han demostrado una concordancia superior al 95 % con el panel FISH estándar para LLC. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Examen molecular de sangre periférica y citometría de flujo

La combinación del examen microscópico de la sangre periférica y el análisis de los linfocitos mediante citometría de flujo para confirmar la clonalidad y la expresión molecular es necesaria para establecer el diagnóstico de LLC. [ 50 ] Ambos se realizan fácilmente con una pequeña muestra de sangre.

Un citómetro de flujo puede examinar la expresión de moléculas en células individuales. Esto requiere el uso de anticuerpos específicos para moléculas de la superficie celular que tienen marcadores fluorescentes que son reconocidos por el instrumento. [ 51 ] En la LLC, todos los linfocitos son genéticamente idénticos ya que derivan del mismo linaje de células B. Las células de LLC pueden expresar los marcadores típicos de células B, como CD19 y CD20, así como marcadores de superficie anormales, como CD5 y CD23. [ 29 ]

En un frotis de sangre periférica, las células de LLC se asemejan a los linfocitos normales, pero son ligeramente más pequeñas. También son muy frágiles y susceptibles a romperse al extenderlas sobre un portaobjetos, dando lugar a células "manchadas" o "manchadas", que son un sello distintivo de la enfermedad. [ 50 ] [ 52 ] Las células manchadas son el resultado de la falta de vimentina en las células de LLC , un tipo de proteína del citoesqueleto que es un componente estructural en una célula que mantiene la forma interna y la resistencia mecánica de la célula). [ 53 ] : 1899 [ 54 ]

Células Smudge en sangre periférica

Marcadores de superficie

El patrón molecular atípico en la superficie celular incluye la coexpresión de los marcadores de superficie celular CD5 y CD23 . Además, todas las células de LLC en un individuo son clonales , es decir, genéticamente idénticas. En la práctica, esto se infiere por la detección de solo una de las cadenas ligeras de anticuerpos mutuamente excluyentes , kappa o lambda, en toda la población de células B anormales. Los linfocitos B normales consisten en una mezcla de diferentes células productoras de anticuerpos, lo que resulta en una combinación de células que expresan kappa y lambda. La falta de la distribución normal de estas células B es una base para demostrar la clonalidad , el elemento clave para establecer un diagnóstico de cualquier neoplasia maligna de células B ( linfoma no Hodgkin de células B ). [ 55 ] La puntuación de Matutes para LLC permite la identificación de un subgrupo homogéneo de LLC clásica, que difiere de la LLC atípica/mixta por la expresión de cinco marcadores (CD5, CD23, FMC7 , CD22 y cadena ligera de inmunoglobulina). El sistema de puntuación de Matutes para LLC es muy útil para el diagnóstico diferencial entre la LLC clásica y otros trastornos linfoproliferativos crónicos de células B, pero no para la distinción inmunológica entre la LLC mixta/atípica y el linfoma de células del manto (MCL, células B malignas). [ 56 ] La discriminación entre LLC y MCL puede mejorarse añadiendo marcadores no rutinarios como CD54 [ 57 ] y CD200. [ 58 ] Entre los marcadores rutinarios, la característica más discriminatoria es la relación de intensidad de fluorescencia media CD20/CD23. La expresión de FMC7 puede ser engañosa para los casos límite. [ 59 ]

En el pasado, los casos con una apariencia microscópica similar en la sangre, pero con un fenotipo de células T, se denominaban LLC de células T. Sin embargo, ahora se reconocen como un grupo de enfermedades distinto y actualmente se clasifican como leucemias prolinfocíticas de células T (LLP-T). [ 60 ] [ 61 ] Un diagnóstico preciso de la LPP-T es importante, ya que es una enfermedad rara y agresiva. [ 62 ]

La LLC no debe confundirse con la leucemia linfoblástica aguda , una leucemia muy agresiva que se diagnostica con mayor frecuencia en niños y que es altamente tratable en el ámbito pediátrico.

Diagnóstico diferencial

Entre los trastornos hematológicos que pueden asemejarse a la LLC en su presentación clínica, comportamiento y aspecto microscópico se incluyen el linfoma de células del manto, el linfoma de la zona marginal, la leucemia prolinfocítica de células B y el linfoma linfoplasmocítico.

  • La leucemia prolinfocítica de células B , un trastorno relacionado pero más agresivo, presenta células con un fenotipo similar, pero significativamente más grandes que los linfocitos normales y con un nucléolo prominente. Esta distinción es importante, ya que el pronóstico y el tratamiento difieren de los de la LLC. [ 64 ]
  • La leucemia de células pilosas también es una neoplasia de linfocitos B, pero las células neoplásicas tienen una morfología distinta al microscopio (las células de la leucemia de células pilosas tienen proyecciones delicadas, similares a pelos, en sus superficies) y una expresión única de moléculas marcadoras. [ 65 ]

Todas las neoplasias malignas de células B de la sangre y la médula ósea pueden diferenciarse entre sí mediante la combinación de la morfología microscópica celular, la expresión de moléculas marcadoras y defectos genéticos específicos asociados al tumor. Esto se logra mejor mediante la evaluación de las células de la sangre, la médula ósea y, ocasionalmente, los ganglios linfáticos del paciente por un patólogo con formación específica en trastornos sanguíneos. Se requiere un citómetro de flujo para el análisis de marcadores celulares, y la detección de problemas genéticos en las células puede requerir la visualización de los cambios en el ADN con sondas fluorescentes mediante FISH . [ 66 ]

Tratamiento

El tratamiento de la LLC se centra en controlar y limitar la progresión de la enfermedad y sus síntomas, ya que sigue siendo incurable a fecha de 2017.En pacientes con pocos o ningún síntoma, generalmente es apropiado un período de observación atenta. [ 2 ]

Se recomienda el tratamiento cuando los pacientes presentan síntomas o experimentan alguno de los siguientes:

  • Caídas peligrosas en el recuento de glóbulos rojos o plaquetas.
  • Una duplicación de sus glóbulos blancos en 6 meses o menos.
  • Esplenomegalia significativa
  • Inflamación severa de los ganglios linfáticos y/o
  • Transformación de Richter [ 67 ]

A partir de 2024, el tratamiento de primera línea para la LLC implica el uso de terapia biológica dirigida . [ 67 ] Otras opciones de tratamiento incluyen: quimioterapia , radioterapia , trasplante de médula ósea y cuidados paliativos o de apoyo. [ 67 ]

La radioterapia generalmente solo se realiza en pacientes con LLL que presentan enfermedad localizada sintomática, como ganglios linfáticos voluminosos. [ 68 ] En circunstancias especiales, los pacientes pueden desarrollar esplenomegalia masiva que puede provocar la destrucción de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. [ 68 ] En estos casos, el paciente puede ser tratado con esteroides o IVIG; sin embargo, si no responde a estos tratamientos, puede ser necesario realizar una esplenectomía , es decir, la extirpación del bazo. [ 68 ]

Los regímenes de tratamiento de la LLC varían según la edad del paciente, su estado de salud y la progresión de la enfermedad. Se pueden utilizar varios agentes para el tratamiento de la LLC. [ 2 ]

Los enfoques de tratamiento para la LLC y la LLC suelen ser los mismos. [ 69 ]

Decisión de tratar

Aunque generalmente se considera incurable, la LLC progresa lentamente en la mayoría de los casos. Muchas personas con LLC llevan una vida normal y activa durante muchos años, en algunos casos durante décadas. Debido a su inicio lento, la LLC asintomática en etapa temprana (Rai 0, Binet A) generalmente no se trata, ya que se cree que la intervención en esta etapa no mejora la supervivencia ni la calidad de vida. En cambio, se realiza un seguimiento de la enfermedad a lo largo del tiempo para detectar cualquier cambio en su evolución. [ 2 ] [ 70 ] [ 71 ]

Existen dos sistemas de estadificación ampliamente utilizados en la LLC para determinar cuándo y cómo tratar al paciente: el sistema de estadificación de Rai, utilizado en Estados Unidos, y el sistema de Binet en Europa. Ambos sistemas intentan caracterizar la enfermedad basándose en la masa tumoral y la insuficiencia medular. [ 2 ] [ 42 ] Se utiliza una estrategia de "espera vigilante" para la mayoría de los pacientes con LLC. [ 42 ] El Taller Internacional sobre LLC (iwCLL) ha publicado directrices con marcadores específicos que deben cumplirse para iniciar el tratamiento, generalmente basados ​​en la evidencia de enfermedad sintomática progresiva (resumida como "enfermedad activa"). [ 71 ]

Terapia biológica dirigida

La terapia dirigida ataca las células cancerosas en un objetivo específico, con el fin de no dañar las células normales. En pacientes con LLC, la señalización del receptor de células B (BCR) parece desempeñar un papel vital en el crecimiento y la supervivencia de las células de LLC. [ 43 ] La señalización del BCR está respaldada por varios inhibidores de la tirosina quinasa (como BTK, PI3K, etc.), que pueden ser el objetivo para ayudar a interferir con el crecimiento de estas células de LLC. [ 43 ] Otro mecanismo que utilizan las células de LLC para evitar la destrucción implica el uso de proteínas de la familia del linfoma de células B (Bcl-2). [ 43 ] Al bloquear la función de estas proteínas Bcl-2, los fármacos dirigidos pueden prevenir una mayor progresión de los tumores relacionados con la LLC. [ 43 ]

Algunos de los fármacos biológicos más comunes utilizados para tratar la LLC incluyen:

Anticuerpos monoclonales

Anticuerpos anti-CD20

CD20 es una proteína que se encuentra en la superficie de las células B y, por lo tanto, sirve como un objetivo importante en el tratamiento de muchas neoplasias malignas de células B, incluida la LLC. [ 43 ] Algunos anticuerpos CD20 que se han utilizado para el tratamiento de la LLC incluyen: [ 43 ]

Estos agentes se suelen utilizar en la enfermedad refractaria/recidivante o en combinación con otros agentes, como clorambucilo (CLB), fludarabina o venetoclax. [ 2 ] [ 72 ] [ 43 ]

Otros anticuerpos monoclonales

  • Alemtuzumab actúa sobre el receptor CD52, que se encuentra habitualmente en la superficie de muchas células inmunitarias. Este fármaco también se utiliza principalmente en casos de enfermedad refractaria. [ 43 ]

Quimioterapia

La monoterapia con agentes alquilantes (es decir, clorambucilo y bendamustina) fue el tratamiento de primera línea para la LLC durante muchos años. [ 43 ] De hecho, el clorambucilo (CLB) fue el tratamiento de referencia para la LLC durante varias décadas. [ 43 ] Sin embargo, los investigadores descubrieron que no era muy eficaz para lograr la remisión en los pacientes; por lo tanto, es posible que ya no se utilice con tanta frecuencia en la práctica clínica. [ 43 ]

Los regímenes de quimioterapia combinada pueden ser eficaces tanto en la LLC de diagnóstico reciente como en la LLC recidivante. Las combinaciones de fludarabina con agentes alquilantes (ciclofosfamida) producen tasas de respuesta más altas y una supervivencia libre de progresión más prolongada que los agentes únicos:

Aunque se ha demostrado que el análogo de purina fludarabina ofrece tasas de respuesta superiores al clorambucilo (CLB) como terapia primaria, no se ha demostrado que el uso temprano de fludarabina mejore la supervivencia global, y algunos médicos prefieren reservarla para la enfermedad recidivante. [ 76 ] [ 77 ]

Se ha demostrado que la quimioinmunoterapia con FCR mejora las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en un ensayo aleatorizado a gran escala en pacientes con LLC seleccionados por su buen estado físico. [ 78 ]

Trasplante de células madre

El trasplante autólogo de células madre , que utiliza las propias células del receptor, no es curativo. [ 79 ] Las personas más jóvenes, si tienen un alto riesgo de morir por LLC, pueden considerar el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). Las formas mieloablativas (que destruyen la médula ósea) del trasplante alogénico de células madre , un tratamiento de alto riesgo que utiliza células sanguíneas de un donante sano, pueden ser curativas, pero la toxicidad relacionada con el tratamiento es significativa. [ 79 ] Un nivel intermedio, llamado trasplante alogénico de células madre con acondicionamiento de intensidad reducida, puede ser mejor tolerado por pacientes mayores o frágiles. [ 80 ] [ 81 ]

LLC refractaria

La LLC refractaria es una enfermedad que deja de responder favorablemente al tratamiento seis meses después de la última terapia oncológica. [ 71 ] En este caso, las terapias dirigidas más agresivas, como los inhibidores de la vía BCR o BCL2, se han asociado con una mayor supervivencia. [ 82 ]

Pronóstico

El pronóstico puede verse afectado por el tipo de mutación genética que tiene la persona con LLC. [ 83 ] Algunos ejemplos de mutaciones genéticas y sus pronósticos son: las mutaciones en la región IGHV se asocian con una mediana de supervivencia general (SG) de más de 20-25 años, mientras que la ausencia de mutaciones en esta región se asocia con una mediana de SG de 8-10 años; la deleción del cromosoma 13q se asocia con una mediana de SG de 17 años; y la trisomía del cromosoma 12, así como la deleción del cromosoma 11q, se asocian con una mediana de SG de 9-11 años. [ 2 ] Si bien el pronóstico es muy variable y depende de varios factores, incluidas estas mutaciones, la supervivencia relativa promedio a 5 años es del 89,3% en los EE. UU. a partir de 2021. [ 84 ] Se ha sugerido que la longitud de los telómeros es un valioso indicador pronóstico de supervivencia. [ 85 ] Además, se ha descubierto que el sexo de una persona influye en el pronóstico de la LLC y en la eficacia del tratamiento. Más concretamente, se ha observado que las mujeres sobreviven más tiempo (sin progresión de la enfermedad) que los hombres cuando se tratan con ciertos medicamentos. [ 86 ]

A partir de 2022, la puntuación pronóstica más utilizada es el Índice Pronóstico Internacional de LLC (CLL-IPI). [ 43 ] Este sistema tiene en cuenta los siguientes factores: [ 43 ]

  1. Deleción y/o mutación del gen TP53
  2. Cadena pesada variable de inmunoglobulina mutada ( IGHV )
  3. Niveles séricos de vitamina B2 - microglobulina
  4. Estadio clínico (véanse los sistemas de estadificación de Rai y Binet más arriba).
  5. Edad

Epidemiología

La LLC es el tipo de leucemia más común en el mundo occidental en comparación con regiones no occidentales como Asia, Latinoamérica y África. [ 87 ] Se observa a nivel mundial que los hombres tienen el doble de probabilidades que las mujeres de desarrollar LLC. [ 87 ] La LLC es principalmente una enfermedad de adultos mayores, con 9 de cada 10 casos ocurriendo después de los 50 años. [ 88 ] La edad media de diagnóstico es de 70 años. [ 88 ] En personas jóvenes, los nuevos casos de LLC tienen el doble de probabilidades de ser diagnosticados en hombres que en mujeres. [ 89 ] Sin embargo, en personas mayores, esta diferencia se vuelve menos pronunciada: después de los 80 años, los nuevos casos de LLC se diagnostican por igual entre hombres y mujeres. [ 89 ]

Según la Sociedad Americana del Cáncer , se estima que habrá alrededor de 23.690 nuevos casos de LLC, con aproximadamente 4.460 muertes por LLC en los Estados Unidos a lo largo de 2025. [ 16 ] La supervivencia a cinco años después del diagnóstico es de aproximadamente el 89% en los Estados Unidos a partir de 2021. [ 84 ] Representa menos del 1% de las muertes por cáncer. [ 7 ]

Debido a la supervivencia prolongada, que solía ser de unos 10 años en décadas pasadas, pero que puede extenderse hasta una esperanza de vida normal, la prevalencia (número de personas que viven con la enfermedad) es mucho mayor que la incidencia (nuevos diagnósticos). [ 2 ] La LLC es el tipo de leucemia más común en el Reino Unido, representando el 38 % de todos los casos de leucemia. Aproximadamente 3200 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2011. [ 90 ]

En poblaciones occidentales, se puede identificar una "enfermedad" subclínica en el 3,5 % de los adultos sanos [ 91 ] y hasta en el 8 % de las personas mayores de 70 años [ 92 ]. Es decir, se pueden identificar pequeños clones de células B con el fenotipo característico de la LLC en muchas personas mayores sanas. Se desconoce la importancia clínica de estas células.

La LLC parece ser menos frecuente en países asiáticos, como Japón, China y Corea, representando menos del 10% de todas las leucemias en esas regiones. [ 79 ] : 1432 [ 93 ] Se observa una baja incidencia en inmigrantes japoneses a los EE. UU. y en inmigrantes africanos y asiáticos a Israel. [ 79 ]

De todos los cánceres que involucran la misma clase de células sanguíneas , el 7% de los casos eran LLC/LLP en 2001. [ 94 ]

Las personas que viven cerca de zonas con una considerable contaminación industrial tienen un riesgo elevado de desarrollar leucemia, en particular LLC. [ 95 ]

Direcciones de investigación

A la luz de las nuevas terapias dirigidas, como los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton y los anticuerpos monoclonales anti-CD20 , la necesidad de trasplantes de médula ósea en pacientes con LLC se ha vuelto poco frecuente. [ 96 ] [ 97 ] Los trasplantes de médula ósea solo se recomiendan en casos específicos cuando las terapias de primera línea han fracasado y/o el paciente continúa recayendo. [ 98 ] [ 43 ]

En los últimos 10 años se han producido avances importantes en el tratamiento de pacientes con LLC. [ 99 ] Aunque esta enfermedad sigue siendo incurable, terapias como los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton ( incluidos ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib ), los inhibidores de BCL-2 ( incluido venetoclax ) y los inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa ( incluidos idelalisib y duvelisib ) permiten que los pacientes con LLC vivan ahora más tiempo. [ 99 ]

A pesar del gran éxito que han tenido hasta ahora estas nuevas terapias biológicas dirigidas, se necesita más investigación para establecer pautas más claras sobre la combinación y secuencia óptimas de estos agentes según la presentación clínica específica del paciente. [ 99 ] [ 43 ] Además, para los pacientes que no responden a estos agentes, las opciones de tratamiento son limitadas. [ 43 ] Por lo tanto, la investigación futura debería centrarse en descubrir terapias que actúen sobre otras vías químicas importantes. [ 43 ]

Poblaciones especiales

Embarazo

La leucemia rara vez se asocia con el embarazo, afectando solo a aproximadamente una de cada 10 000 mujeres embarazadas. [ 100 ] El tratamiento para las leucemias linfocíticas crónicas a menudo puede posponerse hasta después del final del embarazo. Si el tratamiento es necesario, administrar quimioterapia durante el segundo o tercer trimestre tiene menos probabilidades de provocar la pérdida del embarazo o defectos congénitos que el tratamiento durante el primer trimestre . [ 100 ]

Véase también

  • LLC/linfoma de células B

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