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Esfingosina-1-fosfato

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La esfingosina-1-fosfato ( S1P ) es un esfingolípido señalizador , también conocido como lisosfingolípido. Asimismo, se le denomina mediador lipídico bioactivo. Los esfingolípidos, en general, forman una clase de lípidos caracterizados por un aminoalcohol alifático particular: la esfingosina .

Producción

La S1P se forma a partir de la ceramida , [ 1 ] que está compuesta por una esfingosina y un ácido graso. La ceramidasa , una enzima presente principalmente en la membrana plasmática , convierte la ceramida en esfingosina. [ 1 ] La esfingosina es fosforilada por las isoenzimas de la esfingosina quinasa (SK). [ 2 ] Existen dos isoenzimas de mamíferos identificadas: SK1 y SK2 . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Estas dos enzimas tienen una distribución tisular diferente. La SK1 se expresa en gran medida en el bazo , el pulmón y los leucocitos , [ 3 ] mientras que la SK2 se expresa en gran medida en el hígado y el riñón . [ 3 ] La SK2 se localiza principalmente en la mitocondria , el núcleo y el retículo endoplasmático , mientras que la SK1 se localiza principalmente en el citoplasma y la membrana celular. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Metabolismo y degradación

La S1P puede ser desfosforilada a esfingosina por las fosfatasas de esfingosina y puede ser degradada irreversiblemente por una enzima, la esfingosina fosfato liasa .

Función

La S1P es un mediador lipídico presente en la sangre, especialmente en asociación con lipoproteínas como la lipoproteína de alta densidad (HDL). [ 10 ] Su concentración es menor en los fluidos tisulares. Esto se conoce como gradiente de S1P, el cual parece tener relevancia biológica en el tráfico de células inmunitarias.

Inicialmente considerada un segundo mensajero intracelular, en 1998 se descubrió que era un ligando extracelular para el receptor S1PR1 acoplado a proteína G. Actualmente se sabe que los receptores de esfingosina-1-fosfato (receptores S1P) pertenecen a la familia de receptores de lisofosfolípidos . Hasta la fecha, se han descrito cinco. La mayoría de los efectos biológicos de la S1P se producen mediante la señalización a través de los receptores de la superficie celular.

Aunque la S1P es importante en todo el cuerpo humano, es un regulador clave de los sistemas vascular e inmunitario, orquestando la migración de las células inmunitarias dentro de la pared arterial. [ 11 ] Además, podría ser relevante en la piel . En el sistema vascular, la S1P regula la angiogénesis, la estabilidad vascular y la permeabilidad. En el sistema inmunitario, se reconoce como un regulador clave del tráfico de linfocitos T y B. La interacción de la S1P con su receptor S1PR1 es necesaria para la salida de las células inmunitarias de los órganos linfoides (como el timo y los ganglios linfáticos) hacia los vasos linfáticos. Se ha demostrado que la inhibición de los receptores de S1P es fundamental para la inmunomodulación. También se ha demostrado que la S1P suprime directamente la respuesta inmunitaria mediada por TLR en los linfocitos T. [ 12 ]

Un equipo de investigación, liderado por un científico del Weill Cornell Medical College, ha descubierto que los glóbulos rojos desempeñan una segunda función vital: la angiogénesis . Dado su papel en la creación de nuevos vasos sanguíneos, los científicos reconocen que la S1P es fundamental para la salud humana y participa en algunas enfermedades, como el cáncer . Si bien se sabe que la S1P se transporta por la sangre, hasta este estudio nadie se había percatado de que los glóbulos rojos la suministran para controlar el crecimiento de los vasos sanguíneos.

Importancia clínica

Los niveles de S1P (en un rango de 5 a 40 μmol/L) están regulados al alza de 5 a 10 veces en la ascitis de pacientes con cáncer de ovario. El S1P a esta concentración fisiológica estimula la migración e invasión de células epiteliales de cáncer de ovario, pero inhibe la migración de células epiteliales de la superficie ovárica normales. [ 13 ] La mayoría (más del 90 %) de los cánceres de ovario se originan en el epitelio ovárico. Por lo tanto, el S1P extracelular podría tener un papel importante en la progresión del cáncer al promover la migración de células epiteliales de cáncer de ovario.

La ozonización de la sangre humana se asocia con un aumento de las concentraciones de S1P en el plasma. [ 14 ]

Además, la S1P modula la proliferación de las células de la piel. Esto se aplica en particular a los queratinocitos [ 15 ] , mientras que los fibroblastos no se ven afectados de esta manera, salvo en lo que respecta al crecimiento y la diferenciación celular. Si bien la S1P suprime la proliferación epidérmica como lo hacen los glucocorticoides , se diferencia de ellos en que no reduce la proliferación de los fibroblastos dérmicos. De hecho, la S1P incluso activa la producción de proteínas de la matriz extracelular derivadas de los fibroblastos .

Como medicamento

Se ha demostrado que la administración de S1P protege a los ovocitos de los agentes quimioterapéuticos in vitro , [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] así como in vivo de las terapias quimioterapéuticas y de radiación. [ 16 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] que de otro modo inducen la apoptosis de las células. S1P ha protegido los xenoinjertos de tejido ovárico en modelos de ratón SCID de la atresia inducida por radiación . [ 21 ] En modelos animales, estos ovocitos protegidos se han utilizado para producir crías vivas sanas. [ 19 ] [ 22 ] Las radioterapias y las quimioterapias pueden causar apoptosis de los folículos ováricos , causando insuficiencia ovárica prematura , [ 23 ] por lo que S1P es de gran interés en la preservación de la fertilidad. [ 24 ] Sin embargo, su mecanismo de inhibición de la vía apoptótica de la esfingomielina también puede interferir con la acción apoptótica de los fármacos quimioterapéuticos. [ 25 ]

Debido a su acción hiperproliferativa contra las células epidérmicas, el S1P se ha considerado un ingrediente farmacéutico activo para enfermedades cutáneas hiperproliferativas, en particular, la psoriasis vulgar y el acné vulgar.

Si bien el S1P es activo a concentraciones muy bajas, su biodisponibilidad en la piel humana es motivo de preocupación. Por lo tanto, se ha considerado inevitable una formulación tópica basada en transportadores de fármacos específicos.

Como objetivo farmacológico

Lpath Inc. ha producido y optimizado un anticuerpo monoclonal anti-S1P ( Sphingomab ). Sphingomab puede absorber S1P del líquido extracelular, reduciendo así la concentración efectiva de S1P.

Sonepcizumab es un anticuerpo monoclonal anti - S1P experimentalque ha tenido un ensayo clínico de fase II para el carcinoma de células renales . [ 26 ] Sonepcizumab (LT1009) como ASONEP (para inyección intravenosa) se ha estudiado para tumores sólidos. [ 27 ] Como iSONEP, una formulación para inyección intravítrea, se ha estudiado para la degeneración macular relacionada con la edad . [ 28 ]

Receptores de S1P como diana farmacológica

Existen 5 tipos de receptores de esfingosina-1-fosfato .

moduladores del receptor S1P

El fármaco fingolimod (FTY720), que actúa como agonista del receptor S1P, [ 29 ] impide que los linfocitos autoinmunes se desplacen desde los órganos linfoides al sistema nervioso central. Se ha demostrado en ensayos clínicos de fase III que reduce las recaídas y mejora otros resultados en la esclerosis múltiple. [ 30 ] [ 31 ] Se ha demostrado que el S1P, al igual que el FTY720, tiene propiedades antiinflamatorias a bajas concentraciones y previene las interacciones monocitos-endoteliales en la aorta, posiblemente a través del receptor S1P1. [ 32 ] [ 33 ] Se ha demostrado que el agonista del receptor S1P etrasimod induce la remisión en pacientes con colitis ulcerosa . [ 34 ]

ONO-4641 (un fármaco de Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) es un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) que mantiene los linfocitos en los ganglios linfáticos e inhibe así su infiltración en las lesiones. Por consiguiente, se espera que este compuesto sea un fármaco para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, considerada una enfermedad de difícil tratamiento.

Ozanimod es un agonista de los receptores S1P1 y S1P5. [ 35 ] y se ha estudiado para diversas formas de esclerosis múltiple . [ 36 ]

Véase también

Notas

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Lecturas adicionales

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