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SorCS2

El gen SorCS2 ( receptor 2 que contiene el dominio Vps10p relacionado con la sortilina ) se encuentra en el cromosoma 4 (4p16.1) y está compuesto por 28 exones . Los exones N-te...

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El gen SorCS2 ( receptor 2 que contiene el dominio Vps10p relacionado con la sortilina ) se encuentra en el cromosoma 4 (4p16.1) y está compuesto por 28 exones . Los exones N-terminales que codifican el dominio Vps10p están espaciados por grandes intrones . La proteína receptora funcional está presente principalmente en el cerebro. Tiene 1109 aminoácidos de longitud, es mayoritariamente neutra y posee un único paso transmembrana . [ 5 ]

SorCS2 es un miembro de la familia de dominios Vps10p (proteína de clasificación de proteínas vacuolares 10) de mamíferos, que consta de cinco proteínas transmembrana con similitudes estructurales: SorCS1 , SorCS2, SorCS3 , SorLA (receptor relacionado con la proteína de clasificación con repeticiones de tipo A) y sortilina . [ 6 ] SorCS2 desempeña funciones críticas en la viabilidad y función neuronal. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la proteína se han asociado con una variedad de enfermedades, incluyendo el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , [ 7 ] los trastornos bipolares , [ 8 ] y la esquizofrenia , [ 9 ] y la familia de receptores también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer [ 10 ] y la diabetes tipo 2. [ 11 ]

Descubrimiento

La familia de receptores del dominio Vps10p se basó en el descubrimiento de SorLA en 1996 [ 12 ] y sortilina en 1997, [ 13 ] y desde entonces se ha ampliado con la subfamilia SorCS, describiéndose SorCS2 en 2001 [ 14 ] [ 15 ].

SorCS2 se descubrió por primera vez a partir de ADNc aislado en muestras de la placa del suelo del sistema nervioso central (SNC) de ratones , así como en regiones del cerebro. El ADNc contenía el dominio Vps10p característico, lo que permitió su clasificación como una proteína SorCS. [ 14 ] Poco después, se encontró un ADNc parcial correspondiente en muestras humanas, y fue posible determinar el extremo N-terminal faltante por homología con SorCS2 de ratón. [ 15 ]

Estructura

SorCS2 está compuesto por una pequeña región intracelular que realiza un único paso hacia el entorno extracelular, donde el gran dominio Vps10p forma una estructura de hélice beta que consta de 10 regiones de lámina beta con forma de aspas de hélice . El dominio Vps10p contiene al menos 2 sitios de unión de ligando inespecíficos . [ 6 ] El dominio también contiene un sitio de escisión de furina . [ 16 ] La región extracelular de las proteínas SorCS también incluye un dominio rico en leucina (LR ) que contiene repeticiones LR imperfectas (LRR) que se sabe que sirven como dominios de interacción y adhesión. [ 15 ]

Las modificaciones en los receptores de tipo Vps10p incluyen glicosilaciones . [ 17 ] y también contienen un propéptido que se escinde proteolíticamente para hacerlos activos. [ 6 ]

En las células gliales no neuronales , SorCS2 se escinde y se forma un enlace que da lugar a un producto de dos cadenas distinto del que se produce en las neuronas , que es de una sola cadena. El procesamiento en las células gliales se ha relacionado con propiedades proapoptóticas que no se encuentran en SorCS2 neuronal. [ 18 ] Se cree que este procesamiento diferencial es común en las proteínas del dominio Vps10p, donde regula la funcionalidad del receptor. [ 6 ]

Dimerización

Se han realizado esfuerzos para dilucidar la estructura de SorCS2, lo que ha permitido determinar la dimerización de SorCS2 y las otras dos proteínas SorCS con solo unas pocas estructuras monoméricas encontradas. Esta dimerización es promovida por la desglucosilación al menos en SorCS1. [ 6 ] Estructuralmente, los dominios Vps10p en las proteínas SorCS pueden encontrarse uno al lado del otro, pero de manera única para SorCS2 se encuentra predominantemente en un dímero donde los dominios se ubican alejados entre sí y conectados en un eje de rotación de dos simetrías para el dímero. [ 6 ] Los diferentes tipos de dímeros podrían explicar las funciones correspondientemente diferentes de SorCS2 encontradas en diferentes tejidos. Además de los homodímeros descritos, las proteínas SorCS también forman heterodímeros dentro de esta subfamilia. [ 6 ] Las estructuras cristalinas de la porción extracelular completa de SorCS2 han revelado que SorCS2 consta de seis dominios. [ 19 ] Cinco dominios contribuyen a la dimerización de SorCS2. A pesar de la extensa interfaz de dimerización, SorCS2 tiene una plasticidad conformacional sustancial. [ 19 ]

Localización

SorCS2 y las proteínas relacionadas de la familia del dominio Vps10p se encuentran predominantemente en las neuronas del cerebro, pero también están presentes en otros tejidos. [ 20 ] En cuanto a la localización cerebral, SorCS2 se ha encontrado predominantemente en el tálamo , la placa del suelo del mesencéfalo y la médula espinal , las zonas ventriculares de las áreas hipocampal y accumbens , las meninges y las células de Schwann . La localización es distinta de la del otro receptor Vps10p, la sortilina. [ 21 ]

También se ha encontrado SorCS2 en menor cantidad en tejidos no relacionados con el cerebro, por ejemplo, en estructuras de origen mesodérmico como el tejido adiposo , el tejido muscular estriado y el hueso en desarrollo, así como en tejido conectivo como la dermis , el tejido submucoso y submesotelial del intestino y el sistema bronquial . Aunque su presencia en estos tejidos no se ha investigado en profundidad, constituyen la base para otras funciones específicas en tejidos no cerebrales. [ 20 ]

Función

Todos los miembros de la familia de proteínas Vps10p son receptores multiligando. [ 22 ] [ 23 ] Pueden participar en el tráfico celular y la señalización a través de la unión de ligandos en respuesta a las condiciones celulares. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Ejemplos de ligandos son factores neurotróficos , proteína precursora amiloide (APP) , lipoproteínas y citocinas . [ 27 ] Además de depender del contexto celular, la afinidad por ligandos específicos también puede ser modulada por la proporción monómero/dímero. [ 6 ]

Plasticidad dependiente de BDNF

Se ha observado una deficiencia en la plasticidad sináptica dependiente del receptor N- metil-D-aspartato (NMDA) del hipocampo , al menos en ratones mutantes SorCS2, lo que sugiere fuertemente una relación entre ambos. Los ratones deficientes en SorCS2 también muestran una disminución de la memoria a largo plazo, una mayor tendencia a asumir riesgos y un comportamiento de búsqueda de estímulos más elevado que los ratones SorCS2 normales correspondientes. [ 26 ]

La disminución de la plasticidad se atribuye a que SorCS2 forma un complejo con p75 NTR , un receptor de neurotrofina que interactúa con pro BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y TrkB (tirosina quinasa del receptor de BDNF) dentro de las neuronas en la región hipocampal del cerebro para modular la depresión y la potenciación sináptica, respectivamente. Por lo tanto, SorCS2 podría ser el vínculo entre la señalización de BDNF/proBDNF y los trastornos mentales. La deficiencia en esta señalización puede afectar el fortalecimiento y el debilitamiento de las sinapsis , es decir, la plasticidad neuronal. [ 26 ]

Importancia clínica

Abstinencia alcohólica

Al intentar detener el consumo excesivo de alcohol, la abstinencia alcohólica (AW) produce respuestas fisiológicas que, en algunos casos, pueden causar convulsiones potencialmente mortales. SorCS2 se ha asociado con la gravedad de la AW en el análisis del genoma de sujetos de prueba euroamericanos, aunque no se pudo establecer tal conexión en muestras afroamericanas [ 28 ].

Un haplotipo de riesgo específico de SorCS2 interrumpe un sitio de unión de factor de transcripción (FT) en un elemento potenciador regulador modulado por hormonas del estrés con actividad en el hipocampo humano. Esta región del cerebro ya es conocida por su asociación con la abstinencia alcohólica (AW). Esto aumenta la gravedad de la AW en pacientes con alcoholismo . Se ha descubierto que la exposición al etanol y a los glucocorticoides actúa como regulador positivo de SorCS2, lo que provoca un empeoramiento de los problemas si está presente la variante de riesgo de SorCS2. [ 28 ]

Véase también

Referencias

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