Sotorasib

Sotorasib , comercializado bajo las marcas Lumakras y Lumykras , es un medicamento contra el cáncer utilizado para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas . ^{[ 4 ] [ 5 ]} Actúa sobre una mutación específica, G12C , en la proteína K-Ras codificada por el gen KRAS , responsable de diversas formas de cáncer. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Sotorasib es un inhibidor de la familia de GTPasas RAS . ^{[ 4 ]}

Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, dolor musculoesquelético, náuseas, fatiga, daño hepático y tos. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Las reacciones adversas más comunes para sotorasib usado en combinación con panitumumab incluyen erupción cutánea, piel seca, diarrea, estomatitis, fatiga y dolor musculoesquelético. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

Sotorasib es la primera terapia dirigida aprobada para personas con tumores con cualquier mutación KRAS, que representa aproximadamente el 25 % de las mutaciones en cánceres de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 5 ]} Las mutaciones KRAS G12C ocurren en aproximadamente el 13 % de las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 5 ]} Si bien las mutaciones KRAS G12 son comunes en el cáncer de páncreas , solo el 1-2 % de los pacientes con cáncer de páncreas tienen una mutación G12C, lo que limita la utilidad de sotorasib en este cáncer. ^{[ 10 ]}

Sotorasib fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en mayo de 2021, ^{[ 5 ] [ 11 ]} y en la Unión Europea en enero de 2022. ^{[ 6 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos lo considera un medicamento innovador . ^{[ 12 ]}

En EE. UU., sotorasib está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C, según lo determinado por una prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa. ^{[ 4 ] [ 5 ]} También está indicado, en combinación con panitumumab , para el tratamiento de adultos con cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS G12C , según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que hayan recibido quimioterapia previa basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

En la UE, sotorasib, como monoterapia, está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado con mutación KRAS G12C y que han progresado después de al menos una línea previa de terapia sistémica. ^{[ 6 ]}

Sotorasib puede existir en dos formas atropoisoméricas , y una es más activa que la otra. ^{[ 13 ]} Forma selectivamente un enlace covalente irreversible con el átomo de azufre del residuo de cisteína presente en la forma mutada de KRAS, pero no en la forma normal. ^{[ 13 ]}

Sotorasib está siendo desarrollado por Amgen . ^{[ 13 ]} Los ensayos clínicos de fase I se completaron en 2020. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} En diciembre de 2019, se aprobó el inicio de los ensayos clínicos de fase II . ^{[ 17 ]}

Los investigadores evaluaron la eficacia de sotorasib en un estudio de 124 participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C con progresión de la enfermedad después de recibir un inhibidor de puntos de control inmunitarios y/o quimioterapia basada en platino . ^{[ 5 ]} Los principales resultados medidos fueron la tasa de respuesta objetiva (proporción de participantes cuyo tumor es destruido o reducido) y la duración de la respuesta. ^{[ 5 ]} La tasa de respuesta objetiva fue del 36% y el 58% de esos participantes tuvieron una duración de la respuesta de seis meses o más. ^{[ 5 ]} Sotorasib fue evaluado en un ensayo clínico no aleatorizado, de escalada de dosis y expansión de dosis (CodeBreaK 100) en participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 18 ]} Hubo 124 participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas incluidos en la población de eficacia primaria, mientras que 204 participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas fueron incluidos en la población de seguridad primaria. ^{[ 18 ]} El criterio de valoración principal del ensayo fue la tasa de respuesta objetiva. ^{[ 18 ]} Aproximadamente el 36% de los participantes (37 de 124 participantes) tratados con sotorasib en el estudio clínico CodeBreaK 100 tuvieron una reducción parcial de su cáncer, incluyendo dos participantes con reducción completa. ^{[ 18 ]} La reducción duró más de seis meses para el 58% de los participantes que tuvieron una respuesta a sotorasib. ^{[ 18 ]} El ensayo se llevó a cabo en 46 centros en 10 países (Australia, Austria, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Japón, Corea, Suiza y Estados Unidos). ^{[ 18 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la solicitud para sotorasib con las designaciones de medicamento huérfano , vía rápida , revisión prioritaria y terapia innovadora . ^{[ 5 ] [ 12 ]} La FDA otorgó la aprobación de Lumakras a Amgen Inc. [ ^{5 ] Sotorasib} fue aprobado bajo el programa de aprobación acelerada de la FDA . ^{[ 18 ]}

La eficacia del uso de sotorasib, en combinación con panitumumab , se evaluó en CodeBreaK 300 (NCT05198934), un ensayo aleatorizado, abierto y controlado en participantes con cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS G12C que previamente recibieron quimioterapia basada en fluoropirimidina , oxaliplatino e irinotecán . ^{[ 9 ]} Las mutaciones se identificaron prospectivamente en muestras de tejido tumoral utilizando el kit de PCR QIAGEN therascreen KRAS RGQ. ^{[ 9 ]} Un total de 160 participantes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir sotorasib 960 mg por vía oral una vez al día y panitumumab 6 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas, sotorasib 240 mg por vía oral una vez al día y panitumumab 6 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas, o el tratamiento estándar elegido por el investigador: trifluridina / tipiracilo o regorafenib . ^{[ 9 ]}

En un ensayo aleatorizado de fase III, se comparó sotorasib con docetaxel en 345 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutación KRAS G12C, previamente tratados con quimioterapia basada en platino y un inhibidor de PD-1 o PD-L1. El estudio mostró una mejora en la supervivencia libre de progresión para sotorasib (960  mg diarios), en comparación con docetaxel (supervivencia libre de progresión media de 5,6 meses frente a 4,5 meses; razón de riesgo 0,66; p=0,0017). ^{[ 22 ]} La tasa de respuesta radiográfica para sotorasib fue del 28,1% en comparación con una tasa de respuesta del 13,2% para docetaxel. La supervivencia global no fue diferente entre sotorasib y docetaxel. En una reunión del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, el personal de la FDA hizo comentarios sobre el diseño y la realización del ensayo que plantearon dudas sobre la validez de las conclusiones de este ensayo. ^{[ 23 ]}

Sotorasib se preparó como una dispersión sólida amorfa con al menos un polímero, combinada con polvos mediante mezcla acústica resonante, para su uso en comprimidos. Se demostró que este método produce una cantidad adecuada de medicamento en una prueba de disolución. ^{[ 24 ]}

• Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, Desai J, Durm GA, Shapiro GI, et  al. (septiembre de 2020). "Inhibición de KRAS G12C ^con sotorasib en tumores sólidos avanzados" . The New England Journal of Medicine . 383 (13): 1207– 1217. doi : 10.1056/NEJMoa1917239 . PMC 7571518. PMID 32955176 .  
• Lanman BA, Allen JR, Allen JG, Amegadzie AK, Ashton KS, Booker SK, et  al. (enero de 2020). "Descubrimiento de un inhibidor covalente de KRAS ^G12C (AMG 510) para el tratamiento de tumores sólidos" . Journal of Medicinal Chemistry . 63 (1): 52– 65. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01180 . PMID 31820981 . 

• "Sotorasib" . Diccionario de medicamentos del NCI . Instituto Nacional del Cáncer.
• "Sotorasib" . Instituto Nacional del Cáncer. 21 de junio de 2021.
• Ensayo clínico número NCT03600883 para "Estudio de fase 1/2 que evalúa la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de AMG 510 en sujetos con tumores sólidos con una mutación KRAS específica (CodeBreaK 100)" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT05198934 para "Sotorasib y Panitumumab frente a la elección del investigador para participantes con mutación p.G12C del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) (CodeBreak300)" en ClinicalTrials.gov.