Safingol

El safingol es un inhibidor de la proteína quinasa lisosfingolípida . Tiene la fórmula molecular C ₁₈ H ₃₉ NO ₂ y es un sólido incoloro . Medicinalmente , el safingol ha demostrado un potencial anticancerígeno prometedor como modulador de la resistencia a múltiples fármacos y como inductor de necrosis . No se ha demostrado que la administración de safingol solo ejerza un efecto significativo sobre el crecimiento de células tumorales . ^[2] Sin embargo, estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la combinación de safingol con agentes de quimioterapia convencionales como fenretinida , vinblastina , irinotecán y mitomicina C puede potenciar drásticamente sus efectos antitumorales. En ensayos clínicos de fase I , se encontró que era seguro coadministrarlo con cisplatino , pero causó hepatotoxicidad dependiente de la dosis reversible . ^{[3] [4]}

El mecanismo subyacente por el cual el safingol induce la muerte celular es poco conocido. Se cree que ejerce una variedad de efectos inhibidores, lo que resulta en una serie de cascadas que resultan en una muerte celular necrótica accidental provocada por especies reactivas de oxígeno (ROS) y mediada por la autofagia . El aumento de la actividad autofágica se ha asociado con un aumento de la muerte celular, aunque no está claro si existe alguna relación causal entre ambos. Debido a que la autofagia normalmente desempeña un papel pro-supervivencia al impedir la apoptosis, es curioso que pueda desempeñar un papel en la muerte celular después de la exposición al safingol.

El safingol compite competitivamente con el dibutirato de forbol en los dominios reguladores de la familia de la proteína quinasa C , inhibiendo la activación de enzimas como PKCβ-I , PKCδ y PKCε . El safingol también puede inhibir la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3k), que es un componente crítico de las vías mTOR y MAPK/ERK . Además, se ha descubierto que el safingol, al igual que otros esfingolípidos, inhibe la captación de glucosa . Esto produce estrés oxidativo , lo que conduce a la generación de ROS que dependen tanto del tiempo como de la concentración. Juntos, los efectos de señalización inhibidores (en particular de PKCε y PI3k) y la presencia de ROS se sinergizan para inducir la autofagia. ^[3]

Después de la actividad autofágica, la muerte celular es finalmente inducida por un mecanismo aún desconocido. Lo que falta en esta muerte celular son los signos de inducción apoptótica, como los cambios característicos en la morfología nuclear y la escisión de PARP . ^{[5] [6]} En cambio, se observan varias características de la necrosis, como la muerte celular independiente de la caspasa , la pérdida de la integridad de la membrana plasmática , el colapso del potencial de membrana mitocondrial y el agotamiento del ATP intracelular. Sin embargo, no se ha observado la participación de RIPK1 , lo que sugiere que esta necrosis es de naturaleza accidental y no programada. ^[3]

Una posible explicación de la citotoxicidad del safingol es que las altas concentraciones provocan daños moleculares y celulares relacionados con las ROS que no se pueden reparar. Por lo tanto, la autofagia no contribuye directamente a la muerte, sino que es más bien un intento fallido de preservar la viabilidad celular. Sin embargo, no solo esta hipótesis justifica más pruebas, sino que el safingol ha demostrado efectos reguladores inusuales en otras vías capaces de regular la autofagia. ^[3]

Como era de esperar, una disminución de la glucosa aumenta la fosforilación de AMPK . Sin embargo, también se observa un aumento inicial de mTOR fosforilado, que finalmente se reduce después de varias horas. La vía mTOR normalmente inhibe la autofagia, ya que es inducida por una mayor captación de glucosa. Por lo tanto, la disminución de los niveles de glucosa debería suprimir la vía mTOR, lo que permite la autofagia. Si bien la autofagia se observa de hecho después de la exposición al safingol, es intrigante que mTOR se active inicialmente. También se cree que las modulaciones en Bcl-2 , Bcl-xL y la endonucleasa G de las mitocondrias desempeñan un papel en la muerte celular inducida por safingol al regular la autofagia. ^[3]

El safingol también es un supuesto inhibidor de la esfingosina quinasa 1 (SphK), que cataliza la producción de esfingosina 1-fosfato (S1P), un importante mediador del crecimiento, la proliferación, la invasión y la angiogénesis de las células cancerosas . ^{[4] [3]} Esta capacidad contribuye aún más a su potencial anticancerígeno. También puede afectar el equilibrio de otros esfingolípidos endógenos, en particular la ceramida y la dihidroceramida, que se han implicado en la inducción autofágica ^[6] y la producción de ROS. ^[3]