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aparato de huso

Micrografía que muestra cromosomas condensados ​​en azul , cinetocoros en rosa y microtúbulos en verde durante la metafase de la mitosis. En biología celular , el huso mitótico ...

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Micrografía que muestra cromosomas condensados ​​en azul , cinetocoros en rosa y microtúbulos en verde durante la metafase de la mitosis.

En biología celular , el huso mitótico es la estructura citoesquelética de las células eucariotas que se forma durante la división celular para separar las cromátidas hermanas entre las células hijas . Se denomina huso mitótico durante la mitosis , proceso que produce células hijas genéticamente idénticas, o huso meiótico durante la meiosis , proceso que produce gametos con la mitad del número de cromosomas de la célula progenitora.

Además de los cromosomas, el aparato del huso está compuesto por cientos de proteínas . [ 1 ] [ 2 ] Los microtúbulos constituyen los componentes más abundantes de la maquinaria.

Estructura del huso

Este diagrama muestra la organización de un huso mitótico típico en células animales. Los cromosomas se unen a los microtúbulos del cinetocoro mediante un complejo multiproteico denominado cinetocoro. Los microtúbulos polares se entrelazan en la zona media del huso y separan los polos mediante proteínas motoras . Los microtúbulos astrales anclan los polos del huso a la membrana celular . La polimerización de los microtúbulos se inicia en el centro organizador de microtúbulos .

La unión de los microtúbulos a los cromosomas está mediada por los cinetocoros , que monitorean activamente la formación del huso y previenen el inicio prematuro de la anafase . La dinámica de polimerización y despolimerización de los microtúbulos impulsa la congregación cromosómica. La despolimerización de los microtúbulos genera tensión en los cinetocoros; [ 3 ] la unión bipolar de los cinetocoros hermanos a los microtúbulos que emanan de polos celulares opuestos acopla fuerzas de tensión opuestas, alineando los cromosomas en el ecuador celular y preparándolos para la segregación a las células hijas. Una vez que cada cromosoma está biorientado, comienza la anafase y la cohesina , que acopla las cromátidas hermanas , se rompe, permitiendo el tránsito de las cromátidas hermanas a polos opuestos.

El aparato del huso celular incluye los microtúbulos del huso, proteínas asociadas, que incluyen los motores moleculares kinesina y dineína , cromosomas condensados ​​y cualquier centrosoma o áster que pueda estar presente en los polos del huso dependiendo del tipo de célula. [ 4 ] El aparato del huso es vagamente elipsoidal en sección transversal y se estrecha en los extremos. En la porción media ancha, conocida como zona media del huso, los microtúbulos antiparalelos están agrupados por kinesinas . En los extremos puntiagudos, conocidos como polos del huso, los microtúbulos son nucleados por los centrosomas en la mayoría de las células animales. Los husos acentrosomales o anastrales carecen de centrosomas o ásteres en los polos del huso, respectivamente, y ocurren, por ejemplo, durante la meiosis femenina en la mayoría de los animales. [ 5 ] En este caso, un gradiente de Ran GTP es el principal regulador de la organización y el ensamblaje de los microtúbulos del huso. En los hongos , los husos se forman entre los cuerpos de los polos del huso incrustados en la envoltura nuclear , que no se desintegra durante la mitosis.

Proteínas asociadas a los microtúbulos y dinámica del huso mitótico

El alargamiento y acortamiento dinámico de los microtúbulos del huso, mediante un proceso conocido como inestabilidad dinámica, determina en gran medida la forma del huso mitótico y promueve la correcta alineación de los cromosomas en la zona media del huso. Las proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) se asocian a los microtúbulos en la zona media y los polos del huso para regular su dinámica. La γ-tubulina es una variante especializada de la tubulina que se ensambla en un complejo anular llamado γ-TuRC , el cual inicia la polimerización de los heterodímeros de α/β tubulina en microtúbulos. El reclutamiento de γ-TuRC a la región pericentrosomal estabiliza los extremos negativos de los microtúbulos y los ancla cerca del centro organizador de microtúbulos . La proteína Augmin, asociada a microtúbulos, actúa junto con γ-TuRC para iniciar la nucleación de nuevos microtúbulos a partir de los microtúbulos existentes. [ 6 ]

Los extremos en crecimiento de los microtúbulos están protegidos contra la catástrofe por la acción de las proteínas de seguimiento de microtúbulos de extremo positivo (+TIPs) para promover su asociación con los cinetocoros en la zona media. Se ha demostrado que CLIP170 se localiza cerca de los extremos positivos de los microtúbulos en células HeLa [ 7 ] y se acumula en los cinetocoros durante la prometafase . [ 8 ] Aunque aún no está claro cómo CLIP170 reconoce los extremos positivos, se ha demostrado que sus homólogos protegen contra la catástrofe y promueven el rescate, [ 9 ] [ 10 ] lo que sugiere un papel para CLIP170 en la estabilización de los extremos positivos y posiblemente mediando su unión directa a los cinetocoros. [ 11 ] También se ha demostrado que las proteínas asociadas a CLIP, como CLASP1 en humanos, se localizan en los extremos positivos y el cinetocoro externo, así como que modulan la dinámica de los microtúbulos del cinetocoro (Maiato 2003). Los homólogos de CLASP en Drosophila , Xenopus y levadura son necesarios para el correcto ensamblaje del huso; en mamíferos, CLASP1 y CLASP2 contribuyen al correcto ensamblaje del huso y a la dinámica de los microtúbulos en la anafase. [ 12 ] La polimerización del extremo positivo puede ser moderada además por la proteína EB1, que se une directamente a los extremos en crecimiento de los microtúbulos y coordina la unión de otros +TIP. [ 13 ] [ 14 ]

En oposición a la acción de estas proteínas estabilizadoras de microtúbulos se encuentran varios factores despolimerizadores de microtúbulos que permiten la remodelación dinámica del huso mitótico para promover la congregación cromosómica y el logro de la bipolaridad . La superfamilia de MAPs de la kinesina -13 contiene una clase de proteínas motoras dirigidas al extremo positivo con actividad de despolimerización de microtúbulos asociada, incluyendo la bien estudiada MCAK de mamíferos y XKCM1 de Xenopus . MCAK se localiza en las puntas en crecimiento de los microtúbulos en los cinetocoros donde puede desencadenar una catástrofe en competencia directa con la actividad estabilizadora +TIP. [ 15 ] Estas proteínas aprovechan la energía de la hidrólisis de ATP para inducir cambios conformacionales desestabilizadores en la estructura del protofilamento que causan la liberación de kinesina y la despolimerización de microtúbulos. [ 16 ] La pérdida de su actividad resulta en numerosos defectos mitóticos. [ 15 ] Otras proteínas desestabilizadoras de microtúbulos incluyen Op18/ estatmina y katanina , que participan en la remodelación del huso mitótico y promueven la segregación cromosómica durante la anafase. [ 17 ]

Las actividades de estas MAP están cuidadosamente reguladas para mantener la dinámica adecuada de los microtúbulos durante el ensamblaje del huso, y muchas de estas proteínas actúan como sustratos de las quinasas Aurora y Polo . [ 17 ] [ 18 ]

Organización del aparato de huso

En el modelo de "búsqueda y captura" mediado por centrosomas (izquierda), los microtúbulos que se nuclean a partir de los centrosomas entran en contacto con los cromosomas por casualidad y se estabilizan en los cinetocoros para formar el huso. En el modelo de "autoorganización" mediado por cromatina (derecha), los microtúbulos se nuclean en las proximidades de la cromatina mitótica y se organizan en una matriz bipolar mediante proteínas motoras.

En un huso mitótico correctamente formado, los cromosomas biorientados se alinean a lo largo del ecuador celular, con los microtúbulos del huso orientados aproximadamente perpendicularmente a los cromosomas, sus extremos positivos insertados en los cinetocoros y sus extremos negativos anclados en los polos celulares. La orientación precisa de este complejo es necesaria para asegurar una segregación cromosómica correcta y para especificar el plano de división celular. Sin embargo, aún no está claro cómo se organiza el huso. Dos modelos predominan en este campo, los cuales son sinérgicos y no mutuamente excluyentes. En el modelo de búsqueda y captura , el huso se organiza principalmente mediante la separación hacia los polos de los centros organizadores de microtúbulos centrosomales (COMT). Los microtúbulos del huso emanan de los centrosomas y "buscan" los cinetocoros; cuando se unen a un cinetocoro, se estabilizan y ejercen tensión sobre los cromosomas. En un modelo alternativo de autoensamblaje , los microtúbulos experimentan una nucleación acentrosomal entre los cromosomas condensados. Limitados por las dimensiones celulares, las asociaciones laterales con microtúbulos antiparalelos a través de proteínas motoras y las uniones frontales a los cinetocoros, los microtúbulos adoptan de forma natural una estructura similar a un huso, con los cromosomas alineados a lo largo del ecuador celular.

Modelo de "búsqueda y captura" mediado por centrosomas

En este modelo, los microtúbulos se nuclean en los centros organizadores de microtúbulos y experimentan un rápido crecimiento y posterior degradación para "buscar" cinetocoros en el citoplasma. Una vez que se unen a un cinetocoro, se estabilizan y su dinámica se reduce. El cromosoma monoorientado oscila en el espacio cerca del polo al que está unido hasta que un microtúbulo del polo opuesto se une al cinetocoro de la cromátida hermana. Esta segunda unión estabiliza aún más la unión del cinetocoro al huso mitótico. Gradualmente, el cromosoma biorientado es arrastrado hacia el centro de la célula hasta que la tensión de los microtúbulos se equilibra a ambos lados del centrómero ; el cromosoma congresional oscila entonces en la placa metafásica hasta que el inicio de la anafase libera la cohesión de las cromátidas hermanas.

En este modelo, los centros organizadores de microtúbulos se localizan en los polos celulares, y su separación es impulsada por la polimerización de microtúbulos y el "deslizamiento" de microtúbulos del huso antiparalelos entre sí en la zona media del huso, mediado por quinesinas bipolares dirigidas hacia el extremo positivo. [ 19 ] [ 20 ] Estas fuerzas de deslizamiento pueden explicar no solo la separación de los polos del huso al inicio de la mitosis, sino también la elongación del huso durante la anafase tardía.

Autoorganización del huso mitótico mediada por la cromatina

A diferencia del mecanismo de búsqueda y captura en el que los centrosomas dictan en gran medida la organización del huso mitótico, este modelo propone que los microtúbulos se nuclean acentrosómicamente cerca de los cromosomas y se ensamblan espontáneamente en haces antiparalelos y adoptan una estructura similar a un huso. [ 21 ] Los experimentos clásicos de Heald y Karsenti muestran que los husos mitóticos y núcleos funcionales se forman alrededor de microesferas recubiertas de ADN incubadas en extractos de ovocitos de Xenopus y que se forman matrices bipolares de microtúbulos en ausencia de centrosomas y cinetocoros. [ 22 ] De hecho, también se ha demostrado que la ablación láser de los centrosomas en células de vertebrados no inhibe ni el ensamblaje del huso ni la segregación cromosómica. [ 23 ] Según este esquema, la forma y el tamaño del huso mitótico son función de las propiedades biofísicas de las proteínas motoras de entrecruzamiento. [ 24 ]

Nucleación de microtúbulos mediada por cromatina mediante el gradiente de GTP de Ran

El factor de intercambio de nucleótidos de guanina para la pequeña GTPasa Ran (Regulador de la condensación cromosómica 1 o RCC1 ) se une a los nucleosomas a través de las histonas centrales H2A y H2B. [ 25 ] De esta manera, se genera un gradiente de Ran unido a GTP alrededor de la cromatina mitótica. Las microesferas de vidrio recubiertas con RCC1 inducen la nucleación de microtúbulos y la formación de husos bipolares en extractos de ovocitos de Xenopus , lo que revela que el gradiente de Ran GTP por sí solo es suficiente para el ensamblaje del huso. [ 26 ] El gradiente desencadena la liberación de los factores de ensamblaje del huso (SAF) de las interacciones inhibitorias a través de las proteínas de transporte importina β/α. Los SAF no unidos promueven entonces la nucleación y estabilización de microtúbulos alrededor de la cromatina mitótica, y la bipolaridad del huso se organiza mediante proteínas motoras de microtúbulos. [ 27 ]

Regulación del conjunto del husillo

El ensamblaje del huso está regulado principalmente por eventos de fosforilación catalizados por quinasas mitóticas. Los complejos de quinasas dependientes de ciclinas (CDK) son activados por las ciclinas mitóticas, cuya traducción aumenta durante la mitosis. CDK1 (también llamada CDC2) se considera la principal quinasa mitótica en las células de mamíferos y es activada por la ciclina B1. Las quinasas Aurora son necesarias para el correcto ensamblaje y separación del huso. [ 28 ] Aurora A se asocia con los centrosomas y se cree que regula la entrada en mitosis. Aurora B es un miembro del complejo de pasajeros cromosómicos y media la unión cromosoma-microtúbulo y la cohesión de las cromátidas hermanas. La quinasa tipo Polo, también conocida como PLK, especialmente PLK1, tiene funciones importantes en el mantenimiento del huso al regular la dinámica de los microtúbulos. [ 29 ]

Estructura del cromosoma mitótico

Al final de la replicación del ADN , las cromátidas hermanas se unen en una masa amorfa de ADN y proteínas enredadas. La entrada en la mitosis desencadena una reorganización drástica del genoma duplicado, lo que da como resultado cromátidas hermanas desenredadas y separadas entre sí. Los cromosomas también se acortan, hasta 10 000 veces en células animales, [ 30 ] en un proceso llamado condensación. La condensación comienza en la profase y los cromosomas se compactan al máximo en estructuras con forma de varilla cuando se alinean en el centro del huso en la metafase. Esto da a los cromosomas mitóticos la clásica forma de "X" que se observa en los cariotipos , con cada cromátida hermana condensada unida longitudinalmente por proteínas de cohesina y unida, a menudo cerca del centro, en el centrómero . [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Si bien estos reordenamientos dinámicos son de vital importancia para asegurar una segregación precisa y de alta fidelidad del genoma, nuestra comprensión de la estructura de los cromosomas mitóticos sigue siendo en gran medida incompleta. Sin embargo, se han identificado algunos actores moleculares específicos: la topoisomerasa II utiliza la hidrólisis de ATP para catalizar la descatenación de los enredos del ADN, promoviendo la resolución de las cromátidas hermanas. [ 33 ] Las condensinas son complejos de 5 subunidades que también utilizan la hidrólisis de ATP para promover la condensación cromosómica. [ 34 ] Los experimentos en extractos de ovocitos de Xenopus también han implicado a la histona de enlace H1 como un regulador importante de la compactación de los cromosomas mitóticos. [ 35 ]

Punto de control del ensamblaje del huso mitótico

La finalización de la formación del huso es un punto de transición crucial en el ciclo celular, denominado punto de control del ensamblaje del huso . Si los cromosomas no se unen correctamente al huso mitótico en el momento de este punto de control, el inicio de la anafase se retrasará. [ 36 ] Un fallo en este punto de control del ensamblaje del huso puede provocar aneuploidía y estar relacionado con el envejecimiento y la formación de cáncer. [ 37 ]

Orientación del aparato husillo

Ilustración de una célula epitelial en división rodeada de tejido epitelial. El huso mitótico rota dentro de la célula. Esta rotación se debe a la acción de los microtúbulos astrales que tiran hacia las uniones tricelulares (UTC), centros de señalización localizados en las regiones donde se unen tres células.

La orientación de la división celular es de suma importancia para la arquitectura tisular, el destino celular y la morfogénesis. Las células tienden a dividirse a lo largo de su eje longitudinal según la llamada regla de Hertwig . El eje de división celular está determinado por la orientación del huso mitótico. Las células se dividen a lo largo de la línea que conecta dos centrosomas del huso mitótico. Tras su formación, el huso mitótico rota dentro de la célula. Los microtúbulos astrales que se originan en los centrosomas alcanzan la membrana celular, donde son atraídos hacia señales corticales específicas. In vitro , la distribución de las señales corticales se establece mediante el patrón de adhesión. [ 38 ] In vivo, las señales de polaridad están determinadas por la localización de las uniones tricelulares ubicadas en los vértices celulares. [ 39 ] La distribución espacial de las señales corticales conduce al campo de fuerza que determina la orientación final del huso mitótico y la posterior orientación de la división celular.

Véase también

Referencias

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