Espirotriprostatina B

La espirotriprostatina B es un alcaloide indólico que se encuentra en el hongo Aspergillus fumigatus y que pertenece a una clase de 2,5-dicetopiperazinas de origen natural . Se ha descubierto que la espirotriprostatina B y otros alcaloides indólicos (incluida la espirotriprostatina A , así como otras triprostatinas y ciclotriprostatinas) poseen propiedades antimitóticas , por lo que han despertado gran interés como fármacos contra el cáncer . Por este motivo, la síntesis total de estos compuestos es uno de los principales objetivos de los químicos orgánicos, y se han publicado varias síntesis diferentes en la literatura química.

La primera síntesis total fue realizada en 2000 por el grupo de Danishefsky en la Universidad de Columbia ,con varias otras síntesis que le siguieron poco después por parte de Williams,Ganesán,Fuji,Carreira,Horne,Overman,y más recientemente Trost.

Desde el punto de vista sintético, las características estructurales más complejas de la molécula son la unión del anillo espirocíclico C3 y el carbono adyacente sustituido con prenil. Los métodos para preparar el esqueleto de la espirotriprostatina B han variado considerablemente.

Síntesis de espirotriprostatina B de Danishefsky

En la síntesis de Danishefsky, una amina derivada del triptófano se condensó con un aldehído , lo que desencadenó una reacción de tipo Mannich en la que la oxindol colgante actuó como nucleófilo hacia la especie iminio intermedia .

Síntesis de espirotriprostatina B de Williams

La síntesis realizada por el grupo de Williams empleó una reacción de acoplamiento de tres componentes. Una amina secundaria se combinó con un aldehído para formar un iluro de azometina intermedio , que experimentó una cicloadición 1,3-dipolar con una oxindol insaturada también presente en la mezcla de reacción.

Síntesis de espirotriprostatina B de Ganesan

Ganesan empleó una estrategia biomimética en la síntesis de espirotriprostatina B. Un indol fue tratado con N -bromosuccinimida para desencadenar un reordenamiento oxidativo, formando el estereocentro cuaternario de manera diastereoselectiva .

Síntesis de espirotriprostatina B de Fuji

En la síntesis desarrollada por el grupo Fuji, la estereoquímica en el carbono espirocíclico se estableció mediante una reacción de nitroolefinación. Un oxindol con un grupo prenil colgante reaccionó con un nitroolefina que contenía un grupo saliente quiral .

Síntesis de espirotriprostatina B de Carreira

El grupo de Carreira utilizó una reacción de anulación promovida por yoduro de magnesio en su método para sintetizar espirotriprostatina B. Un oxindol que contenía un ciclopropano reaccionó con una imina en presencia de yoduro de magnesio, lo que desencadenó la reacción de expansión del anillo.

Síntesis de espirotriprostatina B de Horne

La síntesis de espirotriprostatina B realizada por Horne también empleó un proceso tipo Mannich , en el que un cloroindol actuó como pronucleófilo . La ciclación se inició tratando la imina colgante con el cloruro de acilo derivado de la prolina . La especie iminio resultante fue atacada por el cloroindol , formando el enlace espirocíclico .

Síntesis de espirotriprostatina B de Overman

El grupo Overman utilizó una reacción de Heck para preparar la molécula. Una yodoanilina con un alqueno unido se sometió a catálisis con paladio . La especie intermedia paladio-alilo fue interceptada por el nitrógeno amídico colgante para generar el estereocentro prenil en la misma reacción.

Síntesis de espirotriprostatina B de Trost

En la síntesis desarrollada por el grupo de Trost, la estereoquímica en la unión del anillo espirocíclico se establece mediante una secuencia de descarboxilación-prenilación, similar a la reacción de Carroll . En este caso, un éster de prenil actúa como precursor tanto nucleófilo como electrófilo . Tras el tratamiento con un catalizador de paladio quiral , el grupo prenil se ioniza y descarboxila. El par iónico resultante se recombina posteriormente para generar el producto prenilado. Cabe destacar que se produce una migración del doble enlace y el grupo prenil es atacado en el carbono del oxindol .

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