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proteína reguladora aguda esteroidogénica

La proteína reguladora aguda esteroidogénica , comúnmente conocida como StAR ( STARD1 ), es una proteína transportadora que regula la transferencia de colesterol dentro de las m...

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La proteína reguladora aguda esteroidogénica , comúnmente conocida como StAR ( STARD1 ), es una proteína transportadora que regula la transferencia de colesterol dentro de las mitocondrias , que es el paso limitante de la velocidad en la producción de hormonas esteroides . Está presente principalmente en las células productoras de esteroides, incluidas las células de la teca y las células lúteas en el ovario , las células de Leydig en el testículo y ciertos tipos celulares en la corteza suprarrenal .

Función

El colesterol debe transferirse de la membrana mitocondrial externa a la interna, donde la enzima citocromo P450scc (CYP11A1) escinde la cadena lateral del colesterol, lo que constituye el primer paso enzimático en la síntesis de esteroides. El colesterol lipofílico no puede atravesar la fase acuosa entre estas dos membranas , a menos que ciertas proteínas faciliten este proceso. Históricamente, se han propuesto varias proteínas para facilitar esta transferencia, entre ellas: la proteína transportadora de esteroles 2 (SCP2), el polipéptido activador esteroidogénico (SAP), el receptor periférico de benzodiazepinas (PBR o proteína translocadora, TSPO) y StAR. Actualmente, se sabe que este proceso está mediado principalmente por la acción de StAR.

El mecanismo por el cual StAR causa el movimiento del colesterol sigue sin estar claro, ya que parece actuar desde fuera de la mitocondria y su entrada en ella finaliza su función. Se han propuesto varias hipótesis. Algunas implican que StAR transfiere el colesterol mismo como un transportador. [ 1 ] [ 2 ] Si bien StAR puede unirse al colesterol, [ 3 ] la cantidad exorbitante de moléculas de colesterol que transfiere la proteína indicaría que tendría que actuar como un canal de colesterol en lugar de un transportador. Otra idea es que causa que el colesterol sea expulsado de la membrana externa hacia la interna (desorción de colesterol). [ 4 ] StAR también podría promover la formación de sitios de contacto entre las membranas mitocondriales externa e interna para permitir el influjo de colesterol. Otra hipótesis sugiere que StAR actúa en conjunto con PBR, causando el movimiento de Cl − fuera de la mitocondria para facilitar la formación de sitios de contacto. Sin embargo, la evidencia de una interacción entre StAR y PBR sigue siendo esquiva.

Estructura

En humanos, el gen de StAR se localiza en el cromosoma 8p11.23 [ 5 ] y la proteína tiene 285 aminoácidos. La secuencia señal de StAR, que la dirige a las mitocondrias, se elimina en dos pasos durante su importación a estas. La fosforilación en la serina de la posición 195 aumenta su actividad. [ 6 ]

El dominio de StAR importante para promover la transferencia de colesterol es el dominio de transferencia relacionado con StAR (dominio START). StAR es el miembro prototípico de la familia de proteínas del dominio START y, por lo tanto, también se conoce como STARD1 por "proteína 1 que contiene el dominio START". [ 7 ] Se hipotetiza que el dominio START forma un bolsillo en StAR que se une a moléculas individuales de colesterol para su entrega a P450scc .

El homólogo más cercano a StAR es MLN64 (STARD3). [ 8 ] Juntos conforman la subfamilia StarD1/D3 de proteínas que contienen el dominio START.

Producción

StAR es una proteína mitocondrial que se sintetiza rápidamente en respuesta a la estimulación de la célula para producir esteroides. Las hormonas que estimulan su producción dependen del tipo de célula e incluyen la hormona luteinizante (LH), la ACTH y la angiotensina II .

A nivel celular, StAR se sintetiza típicamente en respuesta a la activación del sistema de segundo mensajero cAMP , aunque otros sistemas pueden estar involucrados incluso independientemente del cAMP . [ 9 ]

Hasta el momento, se ha encontrado StAR en todos los tejidos que pueden producir esteroides, incluyendo la corteza suprarrenal , las gónadas , el cerebro y la placenta no humana . [ 10 ] Una excepción conocida es la placenta humana.

Las sustancias que suprimen la actividad de StAR, como las que se enumeran a continuación, pueden causar efectos disruptores endocrinos , incluyendo alteraciones en los niveles de hormonas esteroides y en la fertilidad.

  1. Alcohol [ 11 ]
  2. DEHP [ 12 ] y DBP
  3. Permetrina [ 13 ] y cipermetrina [ 14 ]
  4. DES y arsenito [ 15 ]
  5. BPA

Patología

Las mutaciones en el gen de StAR causan hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea (HSC lipoidea), en la que los pacientes producen pocos esteroides y pueden morir poco después del nacimiento. [ 10 ] Las mutaciones que afectan menos gravemente la función de StAR dan lugar a HSC lipoidea no clásica o deficiencia familiar de glucocorticoides tipo 3. [ 16 ] [ 17 ] Todas las mutaciones conocidas alteran la función de StAR modificando su dominio START. En el caso de la mutación de StAR, el fenotipo no se presenta hasta el nacimiento, ya que la esteroidogénesis placentaria humana es independiente de StAR.

A nivel celular, la ausencia de StAR provoca una acumulación patológica de lípidos en las células, especialmente notoria en la corteza suprarrenal, como se observa en el modelo de ratón. Los testículos no descienden y las células de Leydig esteroidogénicas residentes se ven levemente afectadas. En la infancia, el ovario no se ve afectado, ya que no expresa StAR hasta la pubertad. Tras la pubertad, se observan acumulaciones de lípidos y signos característicos de insuficiencia ovárica.

Esteroidogénesis independiente de StAR

Si bien la pérdida de la función de StAR en humanos y ratones reduce drásticamente la producción de esteroides, no la elimina por completo, lo que indica la existencia de vías independientes de StAR para la generación de esteroides. Aparte de la placenta humana , estas vías se consideran secundarias para la producción endocrina.

No está claro qué factores catalizan la esteroidogénesis independiente de StAR. Entre los candidatos se incluyen los oxiesteroles que pueden convertirse libremente en esteroides [ 18 ] y el ubicuo MLN64 .

Nuevos roles

Hallazgos recientes sugieren que StAR también podría transportar colesterol a una segunda enzima mitocondrial, la esterol 27-hidroxilasa . Esta enzima convierte el colesterol en 27-hidroxicolesterol. De esta manera, podría ser importante para el primer paso de una de las dos vías para la producción de ácidos biliares por el hígado (la vía alternativa). [ 19 ]

La evidencia también muestra que la presencia de StAR en un tipo de célula inmune , el macrófago , donde puede estimular la producción de 27-hidroxicolesterol. [ 20 ] [ 21 ] En este caso, el 27-hidroxicolesterol por sí mismo podría ser útil contra la producción de factores inflamatorios asociados con la enfermedad cardiovascular . Hasta el momento, ningún estudio ha encontrado un vínculo entre la pérdida de StAR y problemas en la producción de ácidos biliares o un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

Recientemente se descubrió que StAR se expresa en fibroblastos cardíacos en respuesta a la lesión isquémica debida a un infarto de miocardio. En estas células, no presenta actividad esteroidogénica de novo aparente, como lo demuestra la ausencia de las enzimas esteroidogénicas clave citocromo P450 (CYP11A1) y 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD). Se observó que StAR tiene un efecto antiapoptótico sobre los fibroblastos, lo que podría permitirles sobrevivir al estrés inicial del infarto, diferenciarse y funcionar en la reparación tisular en el sitio del infarto. [ 22 ]

Historia

La proteína StAR fue identificada, caracterizada y nombrada por primera vez por Douglas Stocco en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas en 1994. [ 23 ] El papel de esta proteína en la CAH lipoidea fue confirmado al año siguiente en colaboración con Walter Miller en la Universidad de California, San Francisco . [ 24 ] Todo este trabajo sigue las observaciones iniciales de la aparición de esta proteína y su forma fosforilada coincidente con factores que causaron la producción de esteroides por Nanette Orme-Johnson mientras estaba en la Universidad de Tufts . [ 25 ]

Véase también

Referencias

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  2. ↑ Bose HS, Whittal RM, Baldwin MA, Miller WL (junio de 1999). "La forma activa de la proteína reguladora aguda esteroidogénica, StAR, parece ser un glóbulo fundido" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 96 (13): 7250–5 . Bibcode : 1999PNAS...96.7250B . doi : 10.1073/pnas.96.13.7250 . PMC 22068. PMID 10377400 .  
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  4. ↑ Christenson LK, Strauss III JF (2001). "Proteína reguladora aguda esteroidogénica: una actualización sobre su regulación y mecanismo de acción". Arch. Med. Res . 32 (6): 576–86 . doi : 10.1016/S0188-4409(01)00338-1 . PMID 11750733 . 
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