Síntesis de Staudinger

La síntesis de Staudinger , también llamada cicloadición de ceteno-imina de Staudinger, es una síntesis química en la que una imina 1 reacciona con un ceteno 2 mediante una cicloadición 2+2 no fotoquímica para producir un β -lactama 3. ^{[ 1 ]} Esta reacción tiene especial importancia en la síntesis de antibióticos β -lactámicos . ^{[ 2 ]} La síntesis de Staudinger no debe confundirse con la reacción de Staudinger , una reacción de fosfina o fosfito utilizada para reducir azidas a aminas.

Se han publicado revisiones sobre el mecanismo, la estereoquímica y las aplicaciones de la reacción. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

La reacción fue descubierta en 1907 por el químico alemán Hermann Staudinger . ^{[ 6 ]} La reacción no despertó interés hasta la década de 1940, cuando se dilucidó la estructura de la penicilina . La porción β -lactámica de la primera penicilina sintética se construyó mediante esta cicloadición, y sigue siendo una herramienta valiosa en la química orgánica sintética. ^{[ 7 ]}

El primer paso es un ataque nucleofílico del nitrógeno de la imina sobre el carbono carbonílico para generar un intermedio zwitteriónico . Los grupos dadores de electrones en la imina facilitan este paso, mientras que los grupos atractores de electrones impiden el ataque. ^{[ 1 ]} El segundo paso es un cierre de anillo nucleofílico intramolecular o un cierre de anillo electrocíclico conrotatorio . ^{[ 8 ]} El segundo paso es diferente de los cierres de anillo electrocíclicos típicos predichos por las reglas de Woodward-Hoffmann . Bajo condiciones fotoquímicas y de microondas, el sistema de 4 electrones π del intermedio no puede experimentar un cierre de anillo disrotatorio para formar la β- lactama, posiblemente porque los dos enlaces dobles no son coplanares. ^{[ 9 ]} Algunos productos de la síntesis de Staudinger difieren de los predichos por el modelo torquoelectrónico . ^{[ 10 ]} Además, la estructura electrónica del estado de transición difiere de la de otros cierres de anillo conrotatorios. ^{[ 10 ]} Hay evidencia de estudios computacionales en sistemas modelo de que en la fase gaseosa el mecanismo es concertado. ^{[ 5 ]}

La estereoquímica de la síntesis de Staudinger puede ser difícil de predecir porque cualquiera de los pasos puede ser determinante de la velocidad . ^{[ 11 ]} Si el paso de cierre del anillo es determinante de la velocidad, las predicciones estereoquímicas basadas en la torquoselectividad son fiables. ^{[ 11 ]} Otros factores que afectan la estereoquímica incluyen la regioquímica inicial de la imina. Generalmente, las (E)-iminas forman β -lactamas cis mientras que las (Z)-iminas forman β -lactamas trans . ^{[ 5 ]} Otros sustituyentes también afectan la estereoquímica. Los cetenos con sustituyentes fuertemente dadores de electrones producen principalmente β- lactamas cis, mientras que los cetenos con sustituyentes fuertemente atractores de electrones generalmente producen β -lactamas trans. El sustituyente del ceteno afecta el estado de transición acelerando o ralentizando el progreso hacia la β -lactama. Una reacción más lenta permite la isomerización de la imina, que generalmente da como resultado un producto trans. ^{[ 10 ]}

Se han publicado revisiones sobre la inducción asimétrica de la síntesis de Staudinger, incluyendo el uso de catalizadores orgánicos y organometálicos . ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 12 ]}

La imina puede ser reemplazada agregando olefina para producir una ciclobutanona , carbonilo para producir una β- lactona , o carbodiimidas para producir β -lactamas de 4-imino . ^{[ 1 ]} La síntesis de Staudinger y sus variaciones son todas cicloadiciones de ceteno .

En 2014 se informó sobre una síntesis de Staudinger multicomponente en un solo paso para la obtención de β- lactamas a partir de azidas y dos compuestos diazo. La reacción se produce mediante una reacción catalizada por acetato de rodio entre el arildiazoacetato (rojo) y la azida orgánica (azul) para formar una imina. Un reordenamiento de Wolff de la enona de diazoacetoacetato (negro) forma un ceteno estable, que reacciona con la imina para formar un compuesto β -lactámico estable. El disolvente utilizado para esta reacción es diclorometano (DCM) y la solución debe reposar durante 3 horas a temperatura ambiente. El rendimiento de la reacción es de aproximadamente el 99%. ^{[ 13 ]}

La reacción con sulfenos en lugar de cetenos que conduce a β - sultamas se denomina cicloadición de Sulfa-Staudinger . La siguiente ilustración muestra un ejemplo de la cicloadición de Sulfa-Staudinger. La bencilidenometilamina reacciona con cloruro de etanosulfonilo para formar una β -sultama. Para esta reacción se utilizó tetrahidrofurano (THF) como disolvente y la solución se dejó reposar durante 24 horas. ^{[ 14 ]}