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Nicho de células madre

El nicho de células madre se refiere a un microambiente, dentro de la ubicación anatómica específica donde se encuentran las células madre , que interactúa con ellas para regula...

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El nicho de células madre se refiere a un microambiente, dentro de la ubicación anatómica específica donde se encuentran las células madre , que interactúa con ellas para regular su destino. [ 1 ] La palabra «nicho» puede referirse al microambiente de células madre in vivo o in vitro . Durante el desarrollo embrionario, varios factores del nicho actúan sobre las células madre embrionarias para alterar la expresión génica e inducir su proliferación o diferenciación para el desarrollo del feto. En el cuerpo humano, los nichos de células madre mantienen a las células madre adultas en un estado quiescente, pero después de una lesión tisular, el microambiente circundante envía señales activamente a las células madre para promover la autorrenovación o la diferenciación para formar nuevos tejidos. Varios factores son importantes para regular las características de las células madre dentro del nicho: las interacciones célula-célula entre células madre, así como las interacciones entre células madre y células diferenciadas vecinas, las interacciones entre células madre y moléculas de adhesión, componentes de la matriz extracelular , la tensión de oxígeno, factores de crecimiento, citocinas y la naturaleza fisicoquímica del entorno, incluyendo el pH, la fuerza iónica (por ejemplo, concentración de Ca 2+ ) y metabolitos, como el ATP , también son importantes. [ 2 ] Las células madre y el nicho pueden inducirse mutuamente durante el desarrollo y enviar señales recíprocamente para mantenerse mutuamente durante la edad adulta.

Los científicos están estudiando los diversos componentes del nicho y tratando de replicar las condiciones del nicho in vivo in vitro . [ 2 ] Esto se debe a que, para las terapias regenerativas, la proliferación y diferenciación celular deben controlarse en matraces o placas, de modo que se produzca una cantidad suficiente del tipo de célula adecuado antes de reintroducirla en el paciente para la terapia.

Las células madre embrionarias humanas suelen cultivarse en medios suplementados con suero fetal bovino y que contienen factor de crecimiento fibrotástico-2. Se cultivan sobre una capa de células de soporte, que se cree que ayuda a mantener las características pluripotentes de las células madre embrionarias. Sin embargo, incluso estas condiciones podrían no imitar fielmente las condiciones del nicho in vivo .

Las células madre adultas permanecen indiferenciadas durante toda la vida adulta. Sin embargo, cuando se cultivan in vitro , suelen experimentar un proceso de envejecimiento en el que su morfología cambia y su capacidad proliferativa disminuye. Se cree que es necesario mejorar las condiciones de cultivo de las células madre adultas para que estas mantengan su pluripotencia a lo largo del tiempo.

Una reseña de Nature Insight define el nicho de mercado de la siguiente manera:

Las poblaciones de células madre se establecen en "nichos", ubicaciones anatómicas específicas que regulan su participación en la generación, el mantenimiento y la reparación de los tejidos. El nicho evita el agotamiento de las células madre, a la vez que protege al huésped de una proliferación excesiva. Constituye una unidad básica de la fisiología tisular, integrando señales que median la respuesta equilibrada de las células madre a las necesidades de los organismos. Sin embargo, el nicho también puede inducir patologías al imponer una función aberrante a las células madre u otros objetivos. La interacción entre las células madre y su nicho crea el sistema dinámico necesario para el mantenimiento de los tejidos y para el diseño final de terapias con células madre. La simple ubicación de las células madre no basta para definir un nicho. El nicho debe tener dimensiones tanto anatómicas como funcionales. [ 3 ]

Historia

Aunque el concepto de nicho de células madre ya estaba extendido en los vertebrados, la primera caracterización del nicho de células madre in vivo se realizó en el desarrollo germinal de la mosca de la fruta (Drosophila ).

La arquitectura del nicho de células madre

Mediante imágenes intravitales continuas en ratones, los investigadores pudieron explorar la estructura del nicho de células madre y determinar el destino de las células madre individuales (CM) y su progenie a lo largo del tiempo in vivo. En particular, en la cripta intestinal, [ 4 ] se identificaron dos grupos distintos de CM: las "células madre de borde", ubicadas en la parte superior del nicho en la interfaz con las células amplificadoras transitorias (TA), y las "células madre centrales", ubicadas en la base de la cripta. El potencial proliferativo de ambos grupos fue desigual y se correlacionó con la ubicación de las células (central o de borde). También se demostró que los dos compartimentos de CM actuaban en conjunto para mantener una población celular constante y una renovación celular estable. Se informó una dependencia similar del potencial de autorrenovación con respecto a la proximidad al borde del nicho en el contexto del folículo piloso , en un estudio de imágenes en vivo in vivo. [ 5 ]

Esta estructura bicompartimental del nicho de células madre se ha modelado matemáticamente para obtener la arquitectura óptima que produce el máximo retraso en la generación de mutantes de doble impacto. [ 6 ] Encontraron que la arquitectura bicompartimental de las células madre minimiza la tasa de generación de mutantes de doble impacto en comparación con el modelo de un solo compartimento de células madre. Además, la probabilidad mínima de generación de mutantes de doble impacto corresponde a una división puramente simétrica de las células madre con una alta tasa de proliferación de las células madre de la periferia junto con una tasa de proliferación pequeña, pero no nula, de las células madre centrales.

Los nichos de células madre que albergan células en continua división, como los ubicados en la base de la glándula intestinal , se mantienen con un tamaño de población pequeño. Esto representa un desafío para el mantenimiento de los tejidos multicelulares, ya que las poblaciones pequeñas de individuos que se dividen asexualmente acumularán mutaciones deletéreas a través de la deriva genética y sucumbirán a la fusión mutacional . [ 7 ] El modelado matemático de la glándula intestinal revela que el pequeño tamaño de la población dentro del nicho de células madre minimiza la probabilidad de que ocurra carcinogénesis en cualquier lugar, a expensas de mutaciones deletéreas acumuladas gradualmente a lo largo de la vida del organismo, un proceso que contribuye a la degradación del tejido y al envejecimiento . [ 8 ] Por lo tanto, el tamaño de la población del nicho de células madre representa una compensación evolutiva entre la probabilidad de formación de cáncer y la tasa de envejecimiento.

Ejemplos

Línea germinal

Las células madre germinales (CMG) se encuentran en organismos que producen espermatozoides y óvulos de forma continua hasta volverse estériles. Estas células madre especializadas residen en el nicho de las CMG, el lugar inicial de producción de gametos , que está compuesto por las CMG, células madre somáticas y otras células somáticas. En particular, el nicho de las CMG ha sido ampliamente estudiado en el organismo modelo genético Drosophila melanogaster y ha proporcionado una comprensión profunda de las bases moleculares de la regulación de las células madre.

un diagrama de dibujos animados muestra la punta de un tejido con células etiquetadas
Nicho de GSC en el germario de "Drosophila melanogaster"

Nicho de células madre germinales en los ovarios de Drosophila

En Drosophila melanogaster , el nicho de GSC reside en la región más anterior de cada ovariolo , conocida como germario. El nicho de GSC consta de células somáticas necesarias: células de filamento terminal, células de la cápsula, células acompañantes y otras células madre que funcionan para mantener las GSC. [ 9 ] El nicho de GSC contiene en promedio 2–3 GSC, que están directamente unidas a las células somáticas de la cápsula y a las células madre acompañantes, que envían señales de mantenimiento directamente a las GSC. [ 10 ] Las GSC se identifican fácilmente a través de la tinción histológica contra la proteína vasa (para identificar las células germinales ) y la proteína 1B1 (para delinear las estructuras celulares y una estructura de fusoma específica de la línea germinal ). Su unión física a las células de la cápsula es necesaria para su mantenimiento y actividad. [ 10 ] Una GSC se dividirá asimétricamente para producir un cistoblasto hijo, que luego sufre 4 rondas de mitosis incompleta a medida que avanza por el ovariolo (a través del proceso de ovogénesis ) emergiendo finalmente como una cámara de huevo madura; El fusoma que se encuentra en las GSC funciona en la formación de quistes y puede regular las divisiones celulares asimétricas de las GSC. [ 11 ] Debido a la abundancia de herramientas genéticas disponibles para su uso en Drosophila melanogaster y la facilidad para detectar las GSC mediante tinciones histológicas , los investigadores han descubierto varias vías moleculares que controlan el mantenimiento y la actividad de las GSC. [ 12 ] [ 13 ]

Mecanismos moleculares del mantenimiento y la actividad de las células madre germinales.

Señales locales

Los ligandos de la proteína morfogenética ósea (BMP), Decapentaplegic (Dpp) y Glass-bottom-boat (Gbb), se transmiten directamente a las GSC y son esenciales para el mantenimiento y la autorrenovación de las GSC. [ 14 ] La señalización de BMP en el nicho funciona para reprimir directamente la expresión de Bag-of-marbles ( Bam ) en las GSC, que se regula positivamente en las células cistoblastoides en desarrollo. [ 15 ] La pérdida de función de dpp en el nicho produce la desrepresión de Bam en las GSC, lo que resulta en una rápida diferenciación de las GSC. [ 10 ] Junto con la señalización de BMP, las células cap también transmiten otras moléculas a las GSC: Yb y Piwi . Ambas moléculas son necesarias de forma no autónoma para la proliferación de las GSC; Piwi también es necesaria de forma autónoma en las GSC para la proliferación. [ 16 ] En el germario, la señalización de BMP tiene un efecto de corto alcance, por lo tanto, la unión física de las GSC a las células de la cápsula es importante para el mantenimiento y la actividad.

Fijación física de las GSC a las células de la cápsula

Las GSC se adhieren físicamente a las células de la cápsula mediante uniones adherentes de E-cadherina de Drosophila (DE-cadherina), y si se pierde esta adhesión física, las GSC se diferencian y pierden su identidad como células madre. [ 10 ] El gen que codifica la DE-cadherina, shotgun ( shg ), y un gen que codifica un ortólogo de la beta-catenina, armadillo , controlan esta adhesión física. [ 17 ] Una molécula GTPasa, rab11, participa en el tráfico celular de las DE-cadherinas. La eliminación de rab11 en las GSC provoca el desprendimiento de las GSC de las células de la cápsula y la diferenciación prematura de las GSC. [ 18 ] Además, zero population growth ( zpg ), que codifica una unión gap específica de la línea germinal, es necesario para la diferenciación de las células germinales. [ 19 ]

Señales sistémicas que regulan las células madre germinales

Tanto la dieta como la señalización similar a la insulina controlan directamente la proliferación de las GSC en Drosophila melanogaster . El aumento de los niveles del péptido similar a la insulina de Drosophila (DILP) a través de la dieta resulta en una mayor proliferación de las GSC. [ 20 ] La regulación positiva de los DILP en las GSC envejecidas y su nicho resulta en un mayor mantenimiento y proliferación. [ 21 ] También se ha demostrado que los DILP regulan la cantidad de células de la cápsula y regulan la unión física de las GSC a las células de la cápsula. [ 21 ]

Mecanismos de renovación

Existen dos posibles mecanismos para la renovación de células madre: la división simétrica de las GSC o la desdiferenciación de los cistoblastos. Normalmente, las GSC se dividen asimétricamente para producir un cistoblasto hijo, pero se ha propuesto que la división simétrica podría dar como resultado que las dos células hijas permanezcan como GSC. [ 22 ] [ 23 ] Si las GSC se eliminan para crear un nicho vacío y las células de la cápsula aún están presentes y envían señales de mantenimiento, los cistoblastos diferenciados pueden ser reclutados al nicho y desdiferenciarse en GSC funcionales. [ 24 ]

Envejecimiento de las células madre

A medida que la hembra de Drosophila envejece, el nicho de células madre experimenta una pérdida dependiente de la edad de la presencia y actividad de GSC. Se cree que estas pérdidas son causadas en parte por la degradación de los factores de señalización importantes del nicho que mantienen las GSC y su actividad. La disminución progresiva de la actividad de las GSC contribuye a la reducción observada en la fecundidad de Drosophila melanogaster en la vejez; esta disminución en la actividad de las GSC puede atribuirse parcialmente a una reducción de la actividad de la vía de señalización en el nicho de las GSC. [ 25 ] [ 26 ] Se ha encontrado que hay una reducción en la señalización de Dpp y Gbb a través del envejecimiento. Además de una reducción en la actividad de la vía de señalización del nicho, las GSC envejecen de forma autónoma. Además de estudiar la disminución de las señales provenientes del nicho, las GSC envejecen intrínsecamente; hay una reducción dependiente de la edad de la adhesión de las GSC a las células de la cápsula y hay acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que resulta en daño celular que contribuye al envejecimiento de las GSC. Se observa una reducción en el número de células de la cápsula y en la unión física de las GSC a dichas células con el envejecimiento. Shg se expresa en niveles significativamente más bajos en un nicho de GSC envejecido en comparación con uno joven. [ 26 ]

Nicho de células madre germinales en los testículos de Drosophila

Los machos de Drosophila melanogaster poseen dos testículos —estructuras largas, tubulares y enrolladas—, y en el extremo anterior de cada uno se encuentra el nicho de las células madre germinales (GSC). Este nicho se construye alrededor de una población de células centrales no mitóticas (también llamadas células del nicho), a las que se adhieren dos poblaciones de células madre: las GSC y las células madre somáticas (SSC, también llamadas células madre de quistes somáticos/células madre de quistes). Cada GSC está rodeada por un par de SSC, aunque cada tipo de célula madre mantiene contacto con las células centrales. De esta forma, el nicho de células madre está compuesto por estos tres tipos celulares, ya que las células centrales no solo regulan el comportamiento de las GSC y las SSC, sino que las células madre también regulan la actividad entre sí. El nicho de las GSC del testículo de Drosophila ha demostrado ser un valioso sistema modelo para el estudio de una amplia gama de procesos celulares y vías de señalización. [ 27 ]

Fuera del nicho de GSC testicular

El proceso de espermatogénesis comienza cuando las células madre germinales (GSC) se dividen asimétricamente, produciendo una GSC que mantiene el contacto con el nicho y un gonialblasto que sale del mismo. Las células madre espermatogoniales (SSC) se dividen con su GSC compañera, y su progenie no mitótica, las células somáticas del quiste (SCC, también conocidas como células del quiste), envuelven al gonialblasto. El gonialblasto experimenta entonces cuatro rondas de divisiones sincrónicas de amplificación transitoria con citocinesis incompleta para producir un quiste espermatogonial de dieciséis células. Este quiste espermatogonial se diferencia y crece hasta convertirse en un espermatocito, que finalmente experimentará meiosis y producirá espermatozoides. [ 27 ]

Señalización molecular en el nicho de células madre germinales del testículo

Las dos principales vías de señalización molecular que regulan el comportamiento de las células madre en el nicho de GSC testicular son las vías de señalización Jak-STAT y BMP. La señalización Jak-STAT se origina en las células del hub, donde el ligando Upd se secreta a las GSC y SSC. [ 28 ] [ 29 ] Esto conduce a la activación del STAT de Drosophila , Stat92E, un factor de transcripción que afecta la adhesión de las GSC a las células del hub, [ 30 ] y la autorrenovación de las SSC a través de Zfh-1. [ 31 ] La señalización Jak-STAT también influye en la activación de la señalización BMP, a través de los ligandos Dpp y Gbb. Estos ligandos se secretan a las GSC desde las SSC y las células del hub, activan la señalización BMP y suprimen la expresión de Bam, un factor de diferenciación. [ 32 ] Fuera del nicho, los gonialblastos ya no reciben ligandos BMP y son libres de comenzar su programa de diferenciación. Otras vías de señalización importantes incluyen MAPK y Hedgehog, que regulan el cerco de la línea germinal [ 33 ] y la autorrenovación de las células somáticas, [ 34 ] respectivamente.

Nicho de células madre germinales en los testículos de ratón

El nicho de células madre espermatogoniales (CMGE) en ratones machos, también llamado nicho de células madre espermatogoniales (CME), se localiza en la región basal de los túbulos seminíferos de los testículos. El epitelio seminífero está compuesto por células de Sertoli que están en contacto con la membrana basal de los túbulos, la cual separa las células de Sertoli del tejido intersticial subyacente. Este tejido intersticial comprende células de Leydig, macrófagos, células mesenquimales, redes capilares y nervios. [ 35 ]

Durante el desarrollo, las células germinales primordiales migran hacia los túbulos seminíferos y hacia abajo, hacia la membrana basal, mientras permanecen unidas a las células de Sertoli, donde posteriormente se diferenciarán en células madre espermatogoniales (SSC), también conocidas como espermatogonias simples. [ 35 ] [ 36 ] Estas SSC pueden autorrenovarse o comprometerse a diferenciarse en espermatozoides tras la proliferación de espermatogonias simples en espermatogonias apareadas. Las dos células de las espermatogonias apareadas permanecen unidas por puentes intercelulares y posteriormente se dividen en espermatogonias alineadas, que están formadas por 4 a 16 células conectadas. Las espermatogonias alineadas luego experimentan meiosis I para formar espermatocitos y meiosis II para formar espermátidas que madurarán en espermatozoides. [ 37 ] [ 38 ] Esta diferenciación ocurre a lo largo del eje longitudinal de las células de Sertoli, desde la membrana basal hasta el lumen apical de los túbulos seminíferos. Sin embargo, las células de Sertoli forman uniones estrechas que separan las células madre espermatogoniales (CME) y las espermatogonias en contacto con la membrana basal de los espermatocitos y las espermátidas para crear un compartimento basal y uno adluminal, por donde los espermatocitos en diferenciación deben atravesar las uniones estrechas. [ 35 ] [ 39 ] Estas uniones estrechas forman la barrera hemato-testicular (BHT) y se ha sugerido que desempeñan un papel en el aislamiento de las células diferenciadas en el compartimento adluminal de los factores secretados por el tejido intersticial y la vasculatura adyacente al compartimento basal. [ 35 ]

Mecanismos moleculares del mantenimiento y la actividad de las células madre espermatogoniales.

señales físicas

La membrana basal del túbulo seminífero es una forma modificada de matriz extracelular compuesta de fibronectina, colágenos y laminina. [ 35 ] La integrina β1 se expresa en la superficie de las SSC y participa en su adhesión al componente de laminina de la membrana basal, aunque es probable que otras moléculas de adhesión también estén implicadas en la unión de las SSC a la membrana basal. [ 40 ] Se ha demostrado que la expresión de E-cadherina en las SSC de ratones, a diferencia de Drosophila , es prescindible, ya que el trasplante de SSC cultivadas que carecen de E-cadherina pueden colonizar los túbulos seminíferos del huésped y experimentar espermatogénesis. [ 41 ] Además, la barrera hemato-testicular proporciona soporte arquitectónico y está compuesta por componentes de uniones estrechas como ocludinas, claudinas y zonula occludens (ZO) que muestran una expresión dinámica durante la espermatogénesis. [ 42 ] Por ejemplo, se ha demostrado que la claudina 11 es un componente necesario de estas uniones estrechas, ya que los ratones que carecen de este gen tienen una barrera hemato-testicular defectuosa y no producen espermatozoides maduros. [ 40 ]

Señales moleculares que regulan la renovación de las células madre espermatogoniales

Se sabe que el GDNF (factor neurotrófico derivado de células gliales) estimula la autorrenovación de las SSC y es secretado por las células de Sertoli bajo la influencia de la gonadotropina FSH. El GDNF es un miembro relacionado de la superfamilia TGFβ de factores de crecimiento y cuando se sobreexpresa en ratones, se observó un aumento en las espermatogonias indiferenciadas que condujo a la formación de tumores germinales. [ 35 ] [ 40 ] En corroboración de su papel como factor de renovación, los ratones macho heterocigotos knockout para GDNF muestran una disminución de la espermatogénesis que finalmente conduce a la infertilidad. [ 40 ] Además, se ha demostrado que la suplementación con GDNF extiende la expansión de las SSC de ratón en cultivo. Sin embargo, el receptor de GDNF c-RET y el correceptor GFRa1 no se expresan únicamente en las SSC, sino también en las Apaired y Aaligned, lo que demuestra que el GDNF es un factor de renovación para Asingle a Aaligned en general, en lugar de ser específico de la población de SSC Asingle. También se ha demostrado que el FGF2 (factor de crecimiento de fibroblastos −2), secretado por las células de Sertoli, influye en la renovación de las SSC y las espermatogonias indiferenciadas de manera similar al GDNF. [ 35 ]

Aunque las células de Sertoli parecen desempeñar un papel importante en la renovación, expresan receptores para la testosterona secretada por las células de Leydig, mientras que las células germinales no contienen este receptor, lo que sugiere un papel importante de las células de Leydig en la mediación de la renovación. Las células de Leydig también producen CSF-1 (factor estimulante de colonias-1), para el cual las células madre espermatogoniales (SSC) expresan fuertemente el receptor CSF1R. [ 37 ] Cuando se añadió CSF-1 al cultivo con GDNF y FGF2, no se observó un aumento adicional en la proliferación; sin embargo, cuanto más tiempo permanecieron las células germinales en cultivo con CSF-1, mayor fue la densidad de SSC observada cuando estas células germinales se trasplantaron a los túbulos seminíferos del huésped. Esto demostró que el CSF-1 es un factor de renovación específico que inclina a las SSC hacia la renovación sobre la diferenciación, en lugar de afectar la proliferación de las SSC y las espermatogonias. También se ha demostrado que GDNF, FGF2 y CSF-1 influyen en la autorrenovación de las células madre en otros tejidos de mamíferos. [ 35 ]

Plzf (dedo de zinc de la leucemia promielocítica) también se ha implicado en la regulación de la autorrenovación de las células madre espermatogoniales (SSC) y se expresa en las espermatogonias individuales, apareadas y alineadas. Plzf inhibe directamente la transcripción del receptor c-kit en estas espermatogonias tempranas. Sin embargo, su ausencia en las espermatogonias tardías permite la expresión de c-kit, que posteriormente es activada por su ligando SCF (factor de células madre) secretado por las células de Sertoli, lo que resulta en una mayor diferenciación. Además, se ha demostrado que la adición de BMP4 y Activina-A reduce la autorrenovación de las SSC en cultivo y aumenta la diferenciación de células madre, observándose que BMP4 aumenta la expresión de c-kit. [ 37 ]

Envejecimiento del nicho SSC

La espermatogénesis prolongada depende del mantenimiento de las CSE; sin embargo, este mantenimiento disminuye con la edad y conduce a la infertilidad. Los ratones de entre 12 y 14 meses de edad muestran una disminución del peso testicular, una reducción de la espermatogénesis y del contenido de CSE. Aunque se considera que las células madre tienen el potencial de replicarse infinitamente in vitro, los factores proporcionados por el nicho son cruciales in vivo. De hecho, el trasplante en serie de CSE de ratones machos de diferentes edades a ratones jóvenes de 3 meses de edad, cuya espermatogénesis endógena había sido ablacionada, se utilizó para estimar el contenido de células madre dado que cada célula madre generaría una colonia de espermatogénesis. [ 35 ] [ 43 ] Los resultados de este experimento mostraron que las CSE trasplantadas podían mantenerse mucho más tiempo que su vida útil replicativa para su edad. Además, un estudio también mostró que las CSE de ratones jóvenes fértiles no podían mantenerse ni experimentar espermatogénesis cuando se trasplantaban a los testículos de ratones viejos e infértiles. En conjunto, estos resultados apuntan a un deterioro del nicho de las SSC en sí mismo con el envejecimiento, en lugar de a la pérdida de factores intrínsecos en las SSC. [ 43 ]

nichos de células madre adultas de vertebrados

Nicho de células madre hematopoyéticas

El nicho de células madre hematopoyéticas de vertebrados en la médula ósea está formado por osteoblastos subendosales, células endoteliales sinusoidales y células estromales de la médula ósea (también llamadas a veces reticulares), que incluyen una mezcla de células fibroblastoides , monocíticas y adipocíticas (que componen el tejido adiposo de la médula ). [ 1 ]

Nicho de células madre del folículo piloso

El nicho de células madre del folículo piloso es uno de los nichos más estudiados gracias a su relativa accesibilidad y su papel en enfermedades importantes como el melanoma . Se ha demostrado que la zona del bulbo en la unión del músculo erector del pelo con la vaina del folículo piloso alberga células madre de la piel que pueden contribuir a todas las capas epiteliales de la piel. Estas células se mantienen mediante señalización en conjunto con las células del nicho ; las señales incluyen señales paracrinas (por ejemplo, Sonic hedgehog ), autocrinas y yuxtacrinas . [ 44 ] La región del bulbo del folículo piloso depende de estas señales para mantener la pluripotencia de las células. El mapeo del destino o el rastreo del linaje celular ha demostrado que la progenie de las células madre positivas para queratina 15 participa en todos los linajes epiteliales. [ 45 ] El folículo experimenta una regeneración cíclica en la que estas células madre migran a varias regiones y se diferencian en el tipo de célula epitelial apropiado. Algunas señales importantes en el nicho de células madre del folículo piloso producidas por la papila dérmica mesenquimal o el bulbo incluyen BMP, TGF-β y ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) e inhibidores de Wnt. [ 46 ] Si bien las vías de señalización de Wnt y la β-catenina son importantes para el mantenimiento de las células madre, [ 47 ] la sobreexpresión de β-catenina en los folículos pilosos induce un crecimiento inadecuado del cabello. Por lo tanto, estas señales, como los inhibidores de Wnt producidos por las células circundantes, son importantes para mantener y facilitar el nicho de células madre. [ 48 ]

Nicho de células madre intestinales

Los organoides intestinales se han utilizado para estudiar los nichos de células madre intestinales. Un cultivo de organoides intestinales puede utilizarse para evaluar indirectamente el efecto de la manipulación sobre las células madre mediante la evaluación de la supervivencia y el crecimiento del organoide. Investigaciones con organoides intestinales han demostrado que la supervivencia de las células madre intestinales mejora con la presencia de neuronas y fibroblastos, [ 49 ] y mediante la administración de IL-22 . [ 50 ]

nicho de células madre cardiovasculares

Los nichos de células madre cardiovasculares se pueden encontrar dentro de la pared libre del ventrículo derecho, las aurículas y los tractos de salida del corazón. Están compuestos por células progenitoras cardíacas (CPC) Isl1+/Flk1+ que se localizan en grupos discretos dentro de una matriz extracelular (MEC) de ColIV y laminina. El ColI y la fibronectina se encuentran predominantemente fuera de los grupos de CPC dentro del miocardio. Se ha utilizado tinción inmunohistoquímica para demostrar que las CPC en diferenciación, que migran desde los grupos de progenitores hacia la MEC de ColI y fibronectina que rodea el nicho, regulan negativamente Isl1 mientras regulan positivamente marcadores cardíacos maduros como la troponina C. [ 51 ] Existe una controversia actual sobre el papel de las células Isl1+ en el sistema cardiovascular. Si bien importantes publicaciones han identificado estas células como CPC y han encontrado una gran cantidad en el corazón murino y humano, publicaciones recientes han encontrado muy pocas células Isl1+ en el corazón fetal murino y atribuyen su localización al nódulo sinoauricular, [ 52 ] que se sabe que contribuye a la generación del ritmo cardíaco. El papel de estas células y su nicho son objeto de intensa investigación y debate.

Nicho de células madre neurales

Los nichos de células madre neurales se dividen en dos  : la zona subependimaria (ZEE) y la zona subgranular (ZSG).

La SEZ es una zona delgada debajo de la capa de células ependimarias que contiene tres tipos de células madre neurales  : células madre neurales (CMN) que se dividen con poca frecuencia, precursores de amplificación transitoria (TaP) que se dividen rápidamente y neuroblastos (NB). La matriz extracelular ( MEC ) de la SEZ tiene diferencias significativas en su composición en comparación con los tejidos circundantes. Recientemente, se describió que las células progenitoras, las CMN, los TaP y los NB se adhieren a estructuras de la MEC llamadas fractonas . [ 53 ] Estas estructuras son ricas en laminina, colágeno y proteoglicanos de heparán sulfato . [ 54 ] Otras moléculas de la MEC, como la tenascina-C, las MMP y diferentes proteoglicanos, también están implicadas en el nicho de células madre neurales. [ 55 ]

Nicho de células madre cancerosas

El tejido canceroso es morfológicamente heterogéneo, no solo debido a la variedad de tipos de células presentes (endoteliales, fibroblastos y diversas células inmunitarias), sino también porque las propias células cancerosas no constituyen una población homogénea.

De acuerdo con el modelo jerárquico de los tumores, las células madre cancerosas (CSC) se mantienen mediante señales contextuales bioquímicas y físicas que emanan del microambiente, denominado nicho de células madre cancerosas. [ 56 ] El nicho de CSC es muy similar al nicho de células madre normales ( células madre embrionarias (ESC), células madre adultas (ASC)) en función (mantenimiento de la autorrenovación, estado indiferenciado y capacidad de diferenciación) y en vías de señalización (Activina/Noda, Akt/PTEN, JAK/STAT, PI3-K, TGF-β, Wnt y BMP). [ 57 ] Se hipotetiza que las CSC surgen de la señalización aberrante del microambiente y participan no solo en proporcionar señales de supervivencia a las CSC sino también en la metástasis mediante la inducción de la transición epitelio-mesenquimal (EMT).

Hipoxia

La hipoxia en los nichos de células madre (ESC, ASC o CSC) es necesaria para mantener las células madre en un estado indiferenciado y también para minimizar el daño al ADN por oxidación. El mantenimiento del estado hipóxico está bajo el control de los factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF). [ 58 ] Los HIF contribuyen a la progresión tumoral, la supervivencia celular y la metástasis mediante la regulación de genes diana como VEGF, GLUT-1, ADAM-1, Oct4 y Notch. [ 57 ]

Hipoxia en el nicho de las células madre cancerosas

La hipoxia juega un papel importante en la regulación de los nichos de células madre cancerosas y EMT a través de la promoción de HIF . [ 59 ] Estos HIF ayudan a mantener los nichos de células madre cancerosas regulando genes de pluripotencia importantes como Oct4 , Nanog , SOX2 , Klf4 y cMyc . [ 60 ] [ 61 ] Los HIF también regulan genes supresores de tumores importantes como p53 y genes que promueven la metástasis . [ 62 ] [ 63 ] Aunque los HIF aumentan la supervivencia de las células al disminuir los efectos del estrés oxidativo , también se ha demostrado que disminuyen factores como RAD51 y H2AX que mantienen la estabilidad genómica. [ 64 ] En la condición hipóxica hay un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares que también promueven la supervivencia de las CSC a través de la respuesta al estrés. [ 65 ] [ 66 ] ROS estabiliza HIF-1α, que promueve el protooncogén Met , que impulsa la metástasis o el escape motogénico en las células de melanoma . [ 67 ] Todos estos factores contribuyen a un fenotipo de célula madre cancerosa, razón por la cual a menudo se le denomina nicho de células madre hipóxicas. Los entornos hipóxicos se encuentran a menudo en tumores donde las células se dividen más rápido de lo que puede ocurrir la angiogénesis . Es importante estudiar la hipoxia como un aspecto del cáncer porque se ha demostrado que los entornos hipóxicos son resistentes a la radioterapia . [ 68 ] Se ha demostrado que la radiación aumenta las cantidades de HIF-1 . [ 69 ] La inducción de EMT por hipoxia a través de interacciones entre HIF-1α y ROS es crucial para la metástasis en cánceres como el melanoma . Se ha descubierto que muchos genes asociados con el melanoma están regulados por la hipoxia, como MXI1, FN1 y NME1. [ 70 ]

Transición epitelial-mesenquimal

La transición epitelio-mesenquimal es un proceso morfogenético que normalmente ocurre en la embriogénesis y que es "secuestrado" por células madre cancerosas al desprenderse de su lugar original y migrar a otro. La diseminación es seguida por una transición inversa llamada Transición Epitelio-Mesenquimal (TEM). Este proceso está regulado por el microambiente de las CSC a través de las mismas vías de señalización que en la embriogénesis, utilizando factores de crecimiento ( TGF-β , PDGF , EGF), la citocina IL-8 y componentes de la matriz extracelular. Se ha demostrado que las interacciones de estos factores de crecimiento a través de transductores de señales intracelulares como la β-catenina inducen potencial metastásico. [ 71 ] [ 72 ] Una característica de la TEM es la pérdida de marcadores epiteliales (E-cadherina, citoqueratinas, claudina, oclusiva, desmogleína, desmocolina) y la ganancia de marcadores mesenquimales (N-cadherina, vimentina, fibronectina). [ 73 ]

También existe cierto grado de similitud en la migración de células madre normales y la metástasis de células madre cancerosas. Las metaloproteinasas de matriz (MMP), principales enzimas degradadoras de la matriz extracelular, desempeñan un papel importante; por ejemplo, las metaloproteinasas de matriz-2 y -9 se inducen a expresarse y secretarse por las células estromales durante la metástasis del cáncer de colon mediante contacto directo o regulación paracrina. La siguiente molécula compartida es el factor derivado de células estromales-1 (SDF-1). [ 73 ] [ 74 ]

Inflamación

La EMT y la progresión del cáncer también pueden ser desencadenadas por la inflamación crónica . Los principales roles tienen moléculas (IL-6, IL-8, TNF-α, NFκB, TGF-β, HIF-1α) que pueden regular ambos procesos a través de la regulación de la señalización descendente que se superpone entre la EMT y la inflamación. [ 57 ] Las vías descendentes involucradas en la regulación de las CSC son Wnt, SHH, Notch, TGF-β, RTK-EGF, FGF, IGF, HGF.

NFκB regula la transición epitelio-mesenquimal (EMT), la migración y la invasión de las células madre cancerosas (CSC) a través de las vías Slug, Snail y Twist. La activación de NFκB conlleva un aumento no solo en la producción de IL-6, TNF-α y SDF-1, sino también en la liberación de factores de crecimiento.

La fuente de producción de citocinas son los linfocitos (TNF-α) y las células madre mesenquimales (SDF-1, IL-6, IL-8).

La interleucina 6 media la activación de STAT3. Se ha descrito un alto nivel de STAT3 en células madre cancerosas aisladas de cáncer de hígado, hueso, cuello uterino y cerebro. La inhibición de STAT3 produce una reducción drástica en su formación. En general, la IL-6 confiere una ventaja de supervivencia a las células madre locales y, por lo tanto, facilita la tumorigénesis. [ 57 ]

El SDF-1α secretado por las células madre mesenquimales (MSC) tiene un papel importante en la migración y el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas (HSC) en el nicho de la médula ósea, pero también en la migración y diseminación de las CSC. [ 74 ]

Angiogénesis

La hipoxia es un estimulante principal de la angiogénesis , siendo HIF-1α el mediador primario. La angiogénesis inducida por condiciones hipóxicas se denomina "interruptor angiogénico". HIF-1 promueve la expresión de varios factores angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento similar a la placenta (PLGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento epidérmico. Sin embargo, existe evidencia de que la expresión de agentes angiogénicos por células cancerosas también puede ser independiente de HIF-1. Parece que la proteína Ras desempeña un papel importante y que los niveles intracelulares de calcio regulan la expresión de genes angiogénicos en respuesta a la hipoxia. [ 73 ]

El interruptor angiogénico regula negativamente las proteínas supresoras de la angiogénesis, como la trombospondina, la angiostatina, la endostatina y la tumstatina. La angiogénesis es necesaria para el crecimiento del tumor primario.

Inducido por lesiones

Durante una lesión, las células de soporte pueden activar un programa de reparación que reproduce aspectos del desarrollo en la zona dañada. Estas áreas se vuelven propicias para la renovación, migración y diferenciación de las células madre. Por ejemplo, en el SNC, una lesión puede activar un programa de desarrollo en los astrocitos que les permite expresar moléculas que favorecen a las células madre, como las quimiocinas (por ejemplo, SDF-1) [ 75 ] y los morfógenos (como Sonic hedgehog) [ 76 ] .

Estrategias para imitar la matriz extracelular en el nicho de células madre

Es evidente que las características biofisicoquímicas de la matriz extracelular (MEC), como su composición, forma, topografía, rigidez y resistencia mecánica, pueden controlar el comportamiento de las células madre. Estos factores de la MEC son igualmente importantes cuando las células madre se cultivan in vitro. Ante la disyuntiva entre la interacción célula-célula madre del nicho y la interacción MEC-célula madre, se prefiere imitar la MEC, ya que esta puede controlarse con precisión mediante técnicas de fabricación de andamios, parámetros de procesamiento o modificaciones posteriores a la fabricación. Para lograr esta imitación, es esencial comprender las propiedades naturales de la MEC y su papel en los procesos de diferenciación celular. Se han realizado diversos estudios con diferentes tipos de andamios que regulan el destino de las células madre imitando estas propiedades de la MEC. [ 2 ] )

[ 77 ]

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