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Reacción de Stetter

La reacción de Stetter es una reacción utilizada en química orgánica para formar enlaces carbono-carbono a través de una reacción de adición 1,4 utilizando un catalizador nucleo...

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La reacción de Stetter es una reacción utilizada en química orgánica para formar enlaces carbono-carbono a través de una reacción de adición 1,4 utilizando un catalizador nucleofílico . [ 1 ] Si bien la reacción de adición 1,2 relacionada , la condensación de benzoína , era conocida desde la década de 1830, la reacción de Stetter no fue reportada hasta 1973 por el Dr. Hermann Stetter. [ 2 ] La reacción proporciona compuestos 1,4-dicarbonílicos sintéticamente útiles y derivados relacionados a partir de aldehídos y aceptores de Michael . A diferencia de los 1,3-dicarbonilos, que se obtienen fácilmente a través de la condensación de Claisen , o los 1,5-dicarbonilos, que se hacen comúnmente usando una reacción de Michael , los 1,4-dicarbonilos son sustratos difíciles de sintetizar, pero son materiales de partida valiosos para varias transformaciones orgánicas, incluida la síntesis de Paal-Knorr de furanos y pirroles. Tradicionalmente, los catalizadores utilizados para la reacción de Stetter son las sales de tiazolio y el anión cianuro, pero estudios más recientes sobre la reacción de Stetter asimétrica han demostrado la eficacia de las sales de triazolio. La reacción de Stetter es un ejemplo de química de inversión de polaridad (umpolung ), ya que la adición del catalizador al aldehído invierte su polaridad intrínseca, convirtiendo el átomo de carbono en nucleófilo en lugar de electrófilo.

Esquema 1. Descripción general de la reacción de Stetter
Esquema 1. Descripción general de la reacción de Stetter

Mecanismo

Como la reacción de Stetter es un ejemplo de química de umpolung , el aldehído se convierte de electrófilo a nucleófilo bajo las condiciones de reacción. [ 3 ] Esto se logra mediante la activación de algún catalizador, ya sea cianuro (CN − ) o sal de tiazolio. [ 1 ] Para el uso de cualquiera de los dos catalizadores, el mecanismo es muy similar; la única diferencia es que con las sales de tiazolio, el catalizador debe desprotonarse primero para formar la especie catalítica activa. El catalizador activo puede describirse como la combinación de dos formas de resonancia contribuyentes : un iluro o un carbeno , ambos con carácter nucleofílico en el carbono. El iluro de tiazolio o el CN ​​− pueden entonces adicionarse al sustrato aldehído, formando una cianohidrina en el caso del CN ​​− o el intermedio de Breslow en el caso de la sal de tiazolio. El intermedio de Breslow fue propuesto por Ronald Breslow en 1958 y es un intermedio común para todas las reacciones catalizadas por tiamina , ya sean in vitro o in vivo . [ 4 ]

Esquema 2. Formación del intermedio de Breslow
Esquema 2. Formación del intermedio de Breslow

Una vez formado el sintón "aldehído nucleofílico", ya sea como cianohidrina o estabilizado por un iluro de tiazolio, la reacción puede proceder por dos vías. La vía más rápida es la autocondensación con otra molécula de aldehído para dar productos de benzoína. Sin embargo, la condensación de benzoína es completamente reversible y, por lo tanto, no interfiere con la formación del producto en la reacción de Stetter. De hecho, las benzoínas pueden usarse en lugar de aldehídos como sustratos para lograr la misma transformación global de Stetter, porque las benzoínas pueden regenerarse a sus precursores de aldehído bajo las condiciones de reacción. [ 1 ] La vía deseada hacia el producto de Stetter es la adición 1,4 del aldehído nucleofílico a un aceptor de tipo Michael. Después de la adición 1,4, la reacción es irreversible y, finalmente, el 1,4-dicarbonilo se forma cuando el catalizador es expulsado para regenerar CN − o el iluro de tiazolio.

Esquema 3. Mecanismo de la reacción de Stetter
Esquema 3. Mecanismo de la reacción de Stetter

Alcance

La reacción de Stetter produce compuestos 1,4-dicarbonílicos y derivados relacionados, clásicamente difíciles de obtener. La reacción de Stetter tradicional es bastante versátil, funcionando con una amplia variedad de sustratos. [ 1 ] Los aldehídos aromáticos, los aldehídos heteroaromáticos y las benzoínas pueden usarse como precursores de aniones acilo con sales de tiazolio y catalizadores de cianuro. Sin embargo, los aldehídos alifáticos solo pueden utilizarse si se usa una sal de tiazolio como catalizador, ya que experimentan una reacción secundaria de condensación aldólica cuando se usa un catalizador de cianuro. Además, los ésteres α,β-insaturados, las cetonas, los nitrilos, los nitros y los aldehídos son aceptores de Michael adecuados con cualquiera de los catalizadores. Sin embargo, el alcance general de las reacciones de Stetter asimétricas es más limitado. Las reacciones de Stetter asimétricas intramoleculares disfrutan de una gama de aceptores de Michael y precursores de aniones acilo aceptables en prácticamente cualquier combinación. [ 1 ] Las reacciones de Stetter asimétricas intramoleculares pueden utilizar aldehídos aromáticos, heteroaromáticos y alifáticos con un éster, cetona , tioéster , malonato, nitrilo o amida de Weinreb α,β-insaturado unido. Se ha demostrado que los nitros y aldehídos α,β-insaturados no son aceptores de Michael adecuados y tienen un exceso enantiomérico marcadamente disminuido en tales reacciones. [ 5 ] Otra limitación encontrada con las reacciones de Stetter asimétricas intramoleculares es que solo los sustratos que dan como resultado la formación de un anillo de seis miembros muestran un exceso enantiomérico sintéticamente útil; los sustratos que forman anillos de cinco y siete miembros no reaccionan o muestran una baja estereoinducción. [ 5 ] Por otro lado, las reacciones asimétricas intermoleculares están bastante restringidas a combinaciones específicamente coincidentes de precursor de anión acilo y aceptor de Michael, como un aldehído alifático con un nitroalqueno. [ 6 ] Además, estos sustratos tienden a estar bastante activados, ya que la reacción de Stetter asimétrica intermolecular todavía se encuentra en las primeras etapas de desarrollo.

Esquema 4. Alcance de la reacción de Stetter
Esquema 4. Alcance de la reacción de Stetter

Variaciones

Se han desarrollado varias variantes de la reacción de Stetter desde su descubrimiento en 1973. En 2001, Murry et al. informaron sobre una reacción de Stetter de aldehídos aromáticos sobre derivados de acilimina para dar productos de α-amido cetona. [ 7 ] Los aceptores de acilimina se generaron in situ a partir de sustratos de α-tosilamida, que sufrieron eliminación en presencia de una base. Se observaron rendimientos de buenos a excelentes (75-90%). Las investigaciones mecanísticas mostraron que las benzoínas correspondientes no eran sustratos adecuados, a diferencia de las reacciones de Stetter tradicionales. [ 8 ] A partir de esto, los autores concluyen que la reacción de Stetter de las aciliminas está bajo control cinético, en lugar de control termodinámico.

Esquema 5. Reacción de Stetter con aciliminas como aceptores.
Esquema 5. Reacción de Stetter con aciliminas como aceptores.

Otra variante de la reacción de Stetter implica el uso de 1,2-dicarbonilos como precursores del intermedio aniónico acilo. En 2005, Scheidt y colaboradores informaron sobre el uso de piruvato de sodio, que pierde CO₂ para formar el intermedio de Breslow. [ 9 ] De manera similar, en 2011 Bortolini y colaboradores demostraron el uso de α-dicetonas para generar un anión acilo. [ 10 ] Bajo las condiciones que desarrollaron, la 2,3-butadienona se escinde después de su adición al catalizador de tiazolio para liberar acetato de etilo y generar el intermedio de Breslow necesario para que la reacción de Stetter se lleve a cabo.

Esquema 6. Reacción de Stetter con α-dicetonas acíclicas.
Esquema 6. Reacción de Stetter con α-dicetonas acíclicas.

Además, demostraron la economía atómica y la utilidad de usar una α-dicetona cíclica para generar el producto de Stetter con un éster etílico unido. La reacción transcurre mediante el mismo mecanismo que la versión acíclica, pero el éster generado por el ataque del etanol permanece unido al producto. Sin embargo, las condiciones solo permiten la generación de ésteres etílicos, debido a la necesidad de etanol como disolvente. La sustitución del etanol por terc -butanol no produjo ningún producto. Los autores especulan que esto se debe a la diferencia de acidez entre ambos disolventes alcohólicos.

Esquema 7. Reacción de Stetter con α-dicetonas cíclicas.
Esquema 7. Reacción de Stetter con α-dicetonas cíclicas.

En 2004, Scheidt y colaboradores introdujeron los acilsilanos como sustratos competentes en la reacción de Stetter, una variación que denominaron "reacción sila-Stetter". [ 11 ] Bajo sus condiciones de reacción, el catalizador de tiazolio induce un reordenamiento de Brook [1,2] , seguido de una desililación mediante un aditivo de isopropanol para dar el intermedio de Breslow común de la reacción de Stetter tradicional. Se encontró que la etapa de desililación era necesaria, y la reacción no procede sin un aditivo alcohólico. Los acilsilanos son menos electrófilos que los aldehídos correspondientes, lo que evita los subproductos típicos de tipo benzoína que se observan a menudo en la reacción de Stetter. [ 12 ]

Esquema 8. Reacción de Sila-Stetter
Esquema 8. Reacción de Sila-Stetter

Reacción de Stetter asimétrica

La primera variante asimétrica de la reacción de Stetter fue reportada en 1996 por Enders et al . , empleando un catalizador de triazolio quiral 1. [ 13 ] Posteriormente, se reportaron otros catalizadores para reacciones de Stetter asimétricas, incluyendo 2 , [ 14 ] 3 , [ 15 ] y 4. [ 16 ]

Esquema 9. Primeras reacciones de Stetter asimétricas
Esquema 9. Primeras reacciones de Stetter asimétricas

El éxito del catalizador 2 del grupo Rovis los llevó a explorar más a fondo esta familia de catalizadores y ampliar su uso para reacciones de Stetter asimétricas. En 2004, informaron sobre la formación enantioselectiva de centros cuaternarios a partir de aldehídos aromáticos en una reacción de Stetter intramolecular con un catalizador ligeramente modificado. [ 17 ] Trabajos posteriores extendieron el alcance de esta reacción para incluir también aldehídos alifáticos. [ 18 ] Posteriormente, se demostró que la geometría del alqueno del aceptor de Michael determina la diastereoselectividad en estas reacciones, donde el catalizador determina la enantioselectividad de la formación inicial del enlace de carbono y la minimización de la tensión alílica determina la protonación intramolecular diastereoselectiva. [ 19 ]

Esquema 10. Formación de centros cuaternarios
Esquema 10. Formación de centros cuaternarios

Las dificultades inherentes al control de la enantioselectividad en reacciones intermoleculares hicieron que el desarrollo de una reacción de Stetter intermolecular asimétrica fuera un desafío. Si bien Enders había informado de un exceso enantiomérico limitado a principios de la década de 1990 para la reacción de n -butanal con chalcona, [ 20 ] las condiciones para una reacción de Stetter intermolecular asimétrica sintéticamente útil no se informaron hasta 2008, cuando los grupos de Enders y Rovis publicaron dichas reacciones. El grupo de Enders utilizó un catalizador basado en triazolio para efectuar el acoplamiento de aldehídos aromáticos con derivados de chalcona con rendimientos moderados. [ 21 ] La publicación simultánea del grupo de Rovis también empleó un catalizador basado en triazolio e informó de la reacción de Stetter entre glioxamidas y alquilidenemalonatos con rendimientos de buenos a excelentes. [ 22 ]

Esquema 12. Primeras reacciones de Stetter intermoleculares asimétricas
Esquema 12. Primeras reacciones de Stetter intermoleculares asimétricas

Rovis y colaboradores exploraron posteriormente la reacción de Stetter intermolecular asimétrica de aldehídos heterocíclicos y nitroalquenos . [ 23 ] Durante la optimización de esta reacción, se encontró que un catalizador con una estructura fluorada mejoraba notablemente la enantioselectividad. Se propuso que la estructura fluorada ayuda a fijar la conformación del catalizador de manera que aumenta la enantioselectividad. Estudios computacionales adicionales sobre este sistema verificaron que la atracción estereoelectrónica entre la carga negativa parcial que se desarrolla en el nitroalqueno en el estado de transición y la carga positiva parcial del dipolo CF es responsable del aumento en el exceso enantiomérico observado con el uso del catalizador con fluoración en la estructura. [ 24 ] Si bien esto representa un avance significativo en el campo de las reacciones de Stetter intermoleculares asimétricas, el alcance del sustrato es limitado y el catalizador se optimiza para los sustratos específicos que se utilizan.

Esquema 13. Reacción de Stetter intermolecular asimétrica con nitroalquenos
Esquema 13. Reacción de Stetter intermolecular asimétrica con nitroalquenos

Otra contribución al desarrollo de las reacciones de Stetter intermoleculares asimétricas provino de Glorius y colaboradores en 2011. [ 6 ] Demostraron la síntesis enantioselectiva de α-aminoácidos utilizando N -acilamido acrilato como aceptor conjugado. Cabe destacar que la reacción puede llevarse a cabo a escala de 5  mmol sin pérdida de rendimiento ni enantioselectividad.

Esquema 14. Síntesis enantioselectiva de aminoácidos mediante reacción de Stetter intermolecular.
Esquema 14. Síntesis enantioselectiva de aminoácidos mediante reacción de Stetter intermolecular.

Aplicaciones

La reacción de Stetter es una herramienta eficaz en la síntesis orgánica . Los productos de la reacción de Stetter, los 1,4-dicarbonilos, son fragmentos valiosos para la síntesis de moléculas complejas. Por ejemplo, Trost y colaboradores emplearon una reacción de Stetter como un paso en su síntesis del ácido rac -hirsútico C. [ 25 ] El acoplamiento intramolecular de un aldehído alifático con un éster α,β-insaturado unido condujo al 1,4-dicarbonilo tricíclico deseado con un rendimiento del 67%. Este intermedio se convirtió en ácido rac -hirsútico C en siete pasos más.

Esquema 15. Síntesis total del ácido hirsútico c mediante una reacción de Stetter intramolecular.
Esquema 15. Síntesis total del ácido hirsútico c mediante una reacción de Stetter intramolecular.

La reacción de Stetter se usa comúnmente en secuencia con la síntesis de Paal-Knorr de furanos y pirroles, en la que un 1,4-dicarbonilo sufre condensación consigo mismo o en presencia de una amina bajo condiciones ácidas y a alta temperatura. En 2001, Tius y colaboradores informaron la síntesis total asimétrica de roseofilina utilizando una reacción de Stetter intermolecular para acoplar un aldehído alifático con una enona cíclica. [ 26 ] Después de la metátesis de cierre de anillo y la reducción del alqueno, el producto 1,4-dicarbonílico se convirtió en un pirrol a través de la síntesis de Paal-Knorr y se elaboró ​​aún más para obtener el producto natural.

Esquema 16. Síntesis total de roseofilina mediante una reacción de Stetter intermolecular y la síntesis de pirroles de Paal-Knorr.
Esquema 16. Síntesis total de roseofilina mediante una reacción de Stetter intermolecular y la síntesis de pirroles de Paal-Knorr.

En 2004, se informó sobre una secuencia de acoplamiento-isomerización-Stetter-Paal Knorr en un solo paso. [ 27 ] Este procedimiento utiliza primero la química de acoplamiento cruzado de paladio para acoplar haluros de arilo con alcoholes propargílicos para dar cetonas α,β-insaturadas, que luego pueden experimentar una reacción de Stetter con un aldehído. Una vez formado el compuesto 1,4-dicarbonílico, el calentamiento en presencia de ácido dará el furano, mientras que el calentamiento en presencia de cloruro de amonio y ácido dará el pirrol. Toda la secuencia se realiza en un solo paso sin necesidad de procesamiento ni purificación entre etapas.

Esquema 17. Secuencia de acoplamiento-isomerización-Knorr de Stetter-Paal en un solo paso
Esquema 17. Secuencia de acoplamiento-isomerización-Knorr de Stetter-Paal en un solo paso

Ma y colaboradores desarrollaron un método alternativo para obtener furanos mediante la reacción de Stetter. [ 28 ] En su informe, se sintetizan 3-aminofuranos en condiciones de Stetter para el acoplamiento de aldehídos aromáticos con dimetilacetilendicarboxilato (DMAD), donde el iluro de tiazolio se hidroliza por la aromatización del furano resultante. Dado que el tiazolio se destruye en estas condiciones, no es catalítico y debe utilizarse en cantidades estequiométricas.

Esquema 18. Síntesis de 3-aminofuranos mediante la química de Stetter.
Esquema 18. Síntesis de 3-aminofuranos mediante la química de Stetter.

Ampliaron este trabajo desarrollando un método en el que se sintetizan 2-aminofuranos mediante ciclación sobre un nitrilo. [ 29 ] En este método, se emplea el iluro de tiazolio como catalizador y se genera el producto amina libre.

Esquema 19. Síntesis de 2-aminofuranos mediante la química de Stetter.
Esquema 19. Síntesis de 2-aminofuranos mediante la química de Stetter.

Referencias

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