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Articulo de referencia

Stuart Schreiber

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Stuart Schreiber (nacido el 6 de febrero de 1956) es un químico estadounidense, profesor de investigación Morris Loeb en la Universidad de Harvard, [ 1 ] cofundador del Broad Institute, [ 2 ] investigador emérito del Instituto Médico Howard Hughes, [ 3 ] y miembro de la Academia Nacional de Ciencias [ 4 ] y de la Academia Nacional de Medicina. [ 5 ] De 2024 a 2025 dirigió Arena BioWorks . [ 6 ]

Su trabajo integra la biología química y la biología humana para impulsar la ciencia de la terapéutica. Entre sus avances clave se incluyen el descubrimiento de que las moléculas pequeñas pueden funcionar como "pegamentos moleculares" que promueven las interacciones proteína-proteína, el codescubrimiento de mTOR y su papel en la señalización de respuesta a nutrientes, el descubrimiento de las histonas deacetilasas y (junto con Michael Grunstein y David Allis) la demostración de que las marcas de cromatina regulan la expresión génica, el desarrollo y la aplicación de la síntesis orientada a la diversidad en la terapéutica microbiana, y el descubrimiento de vulnerabilidades de las células cancerosas vinculadas a características genéticas, de linaje y del estado celular, incluidas las vulnerabilidades ferroptóticas. Ha recibido, entre otros galardones, el Premio Wolf de Química y el Premio Arthur Cope. Su enfoque para el descubrimiento de nuevas terapias ha guiado a numerosas empresas de biotecnología que fundó, como Vertex Pharmaceuticals y Ariad Pharmaceuticals. Ha fundado o cofundado 14 empresas de biotecnología, que han desarrollado 16 fármacos aprobados para uso en humanos o candidatos clínicos avanzados.

Primeros años de vida

Schreiber nació el 6 de febrero de 1956 en Eatontown, Nueva Jersey , hijo de Mary Geraldine Schreiber y Thomas Sewell Schreiber. Desde el año hasta los cuatro años vivió con su familia en Villennes-sur-Seine, un pequeño pueblo de Francia, donde su padre era comandante de batallón en el Cuartel General Supremo de las Potencias Aliadas en Europa . [ 7 ] Poco después de regresar a Nueva Jersey, se mudaron a Fairfax, Virginia, donde Tom Schreiber trabajó como matemático aplicado y físico en el Cuerpo de Señales de Fort Monmouth. A los 61 años, Schreiber descubrió que Tom Schreiber no era su padre biológico. [ 8 ]

Schreiber asistió a la escuela secundaria Luther Jackson en Falls Church, VA y se graduó de la escuela preparatoria Oakton en Fairfax, VA en 1973 después de completar un programa de estudio y trabajo de 3 años que lo preparó para trabajar en el campo de la construcción. [ 9 ]

Educación y formación

Schreiber obtuvo una licenciatura en química de la Universidad de Virginia en 1977, tras lo cual ingresó en la Universidad de Harvard como estudiante de posgrado en química. Se unió al grupo de investigación de Robert B. Woodward y, tras la muerte de este, continuó sus estudios bajo la supervisión de Yoshito Kishi . En 1980, se incorporó a la facultad de la Universidad de Yale como profesor asistente de química, y en 1988 se trasladó a la Universidad de Harvard como profesor Morris Loeb. [ 10 ]

Carrera

Schreiber inició su trabajo de investigación en síntesis orgánica, centrándose en conceptos como el uso de fotocicloadiciones [2 + 2] para establecer la estereoquímica en moléculas complejas, la fragmentación de hidroperóxidos para producir macrólidos , el control estereoquímico auxiliar, la selectividad de grupo y la síntesis bidireccional. Entre sus logros más notables se incluyen las síntesis totales de productos naturales complejos como periplanona B, talaromicina B, asteltoxina, avenaciolida, gloeosporona, hikizimicina, micoticina A, epoxidictimeno [ 11 ] y el inmunosupresor FK-506 .

Tras su trabajo sobre la proteína FKBP12, que se une a FK506, en 1988, Schreiber informó que las pequeñas moléculas FK506 y ciclosporina inhiben la actividad de la fosfatasa calcineurina mediante la formación de los complejos ternarios FKBP12-FK506-calcineurina y ciclofilina-ciclosporina-calcineurina. [ 12 ] Este trabajo, junto con el de Gerald Crabtree en la Universidad de Stanford sobre las proteínas NFAT , condujo a la elucidación de la vía de señalización calcio- calcineurina - NFAT . [ 13 ] La vía Ras-Raf-MAPK no se dilucidó hasta un año después.

En 1993, Schreiber y Crabtree desarrollaron moléculas bifuncionales o “inductores químicos de proximidad” (CIP), que proporcionan activación de moléculas pequeñas sobre numerosas moléculas y vías de señalización (por ejemplo, los receptores Fas, insulina, TGFβ y de células T [ 14 ] [ 15 ] ) a través de efectos de proximidad. Schreiber y Crabtree demostraron que las moléculas pequeñas podían activar una vía de señalización en un animal con control temporal y espacial. [ 16 ] Los kits de dimerización se han distribuido gratuitamente, lo que ha dado lugar a numerosas publicaciones revisadas por pares. Su potencial en la terapia génica se ha puesto de manifiesto por la capacidad de una molécula pequeña para activar un receptor de EPO regulado por moléculas pequeñas e inducir la eritropoyesis ( Ariad Pharmaceuticals , Inc.), y más recientemente en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped. [ 17 ]

En 1994, Schreiber y colaboradores investigaron (de forma independiente con David Sabitini ) el regulador maestro de la detección de nutrientes, mTOR. Descubrieron que la pequeña molécula rapamicina se une simultáneamente a FKBP12 y mTOR (originalmente denominada proteína de unión a FKBP12-rapamicina, FRAP). [ 18 ] Mediante síntesis orientada a la diversidad y cribado de pequeñas moléculas, Schreiber dilucidó la red de señalización de respuesta a nutrientes que involucra a las proteínas TOR en levaduras y a mTOR en células de mamíferos. Se demostró que pequeñas moléculas como la uretupamina [ 19 ] y la rapamicina eran particularmente eficaces para revelar la capacidad de proteínas como mTOR, Tor1p, Tor2p y Ure2p para recibir múltiples entradas y procesarlas adecuadamente hacia múltiples salidas (en analogía con procesadores multicanal). Varias compañías farmacéuticas están ahora centrando sus esfuerzos en la red de señalización de nutrientes para el tratamiento de varias formas de cáncer, incluidos los tumores sólidos. [ 20 ]

En 1995, Schreiber y colaboradores descubrieron que la pequeña molécula lactacistina se une e inhibe subunidades catalíticas específicas del proteasoma , [ 21 ] un complejo proteico responsable de la mayor parte de la proteólisis en la célula, así como de la activación proteolítica de ciertos sustratos proteicos. Como inhibidor no peptídico del proteasoma, la lactacistina ha demostrado ser útil en el estudio de la función del proteasoma. La lactacistina modifica la treonina amino-terminal de subunidades específicas del proteasoma. Este trabajo ayudó a establecer el proteasoma como una clase de proteasa mecánicamente novedosa: una proteasa de treonina amino-terminal . El trabajo condujo al uso de bortezomib para tratar el mieloma múltiple .

En 1996, Schreiber y colaboradores utilizaron las pequeñas moléculas trapoxina y depudecina para investigar las histonas deacetilasas (HDAC). [ 22 ] Antes del trabajo de Schreiber en esta área, las proteínas HDAC no se habían aislado. Coincidiendo con el trabajo sobre las HDAC, Charles David Allis y sus colegas publicaron trabajos sobre las histonas acetiltransferasas (HAT). Estas dos contribuciones impulsaron mucha investigación en esta área, lo que finalmente condujo a la caracterización de numerosas enzimas modificadoras de histonas, sus "marcas" de histonas resultantes y numerosas proteínas que se unen a estas marcas. Al adoptar un enfoque global para comprender la función de la cromatina, Schreiber propuso un "modelo de red de señalización" de la cromatina y lo comparó con una visión alternativa, la "hipótesis del código de histonas" presentada por Brian D. Strahl y Charles David Allis . [ 23 ] Estos estudios arrojaron luz sobre la cromatina como un elemento regulador clave de la expresión génica, en lugar de simplemente un elemento estructural utilizado para la compactación del ADN.

Síntesis orientada a la diversidad

Schreiber aplicó moléculas pequeñas a la biología mediante el desarrollo de la síntesis orientada a la diversidad (DOS), [ 24 ] la genética química, [ 25 ] y ChemBank. [ 26 ] Schreiber ha demostrado que la DOS puede producir moléculas pequeñas distribuidas de maneras definidas en el espacio químico en virtud de sus diferentes esqueletos y estereoquímica, y que puede proporcionar puntos de control químicos en los productos anticipando la necesidad de química posterior utilizando, por ejemplo, la síntesis combinatoria y la llamada estrategia Build/Couple/Pair de síntesis química modular. Las vías de la DOS y las nuevas técnicas para el cribado de moléculas pequeñas [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] proporcionaron muchas ideas nuevas y potencialmente disruptivas para la biología. En el laboratorio de Schreiber se han descubierto sondas de moléculas pequeñas para desacetilasas de histonas y tubulina, factores de transcripción, proteínas de anclaje citoplasmático, proteínas de señalización del desarrollo (p. ej., histacina, tubacina, haptamida, uretupamina, concentramida y calmodulofilina), entre muchas otras, mediante síntesis orientada a la diversidad y genética química. El cribado multidimensional se introdujo en 2002 y ha proporcionado información sobre la tumorigénesis, la polaridad celular y el espacio químico, entre otros. [ 30 ]

Utilizando la síntesis orientada a la diversidad, el Laboratorio Schreiber y sus colaboradores descubrieron numerosos compuestos antimicrobianos novedosos, incluyendo la azetidina bicíclica BRD7929 que podría curar y prevenir la transmisión de la malaria en ratones, dirigiéndose a múltiples etapas en el ciclo de vida de Plasmodium falciparum . [ 31 ] [ 32 ] Encontraron otro derivado sintético de azetidina, BRD4592, que mata Mycobacterium tuberculosis a través de la inhibición alostérica de su triptófano sintasa. [ 33 ] Los cribados de alto rendimiento descubrieron además compuestos que inhiben la replicación de Trypanosoma cruzi [ 34 ] y el virus de la hepatitis C, [ 35 ] [ 36 ] e inhiben el crecimiento de Toxoplasma gondii . [ 37 ]

Otras investigaciones

Schreiber también contribuyó a proyectos más convencionales de descubrimiento de moléculas pequeñas. Colaboró ​​con Tim Mitchison para descubrir monastrol , el primer inhibidor de la mitosis de molécula pequeña que no actúa sobre la tubulina . [ 38 ] Se demostró que monastrol inhibe la kinesina-5 , una proteína motora, y se utilizó para obtener nuevos conocimientos sobre las funciones de la kinesina-5. Este trabajo llevó a la compañía farmacéutica Merck, entre otras, a desarrollar fármacos anticancerígenos dirigidos a la kinesina-5 humana.

Schrieber y McManus descubrieron que cuando ciertas células cancerosas agresivas se vuelven resistentes a los tratamientos farmacológicos, también se vuelven vulnerables a la ferroptosis, un mecanismo natural de autodestrucción celular desencadenado por peróxidos e iones de hierro que experimentan la reacción de Fenton. Los radicales libres desencadenan una reacción en cadena que convierte los lípidos normales de la membrana celular en especies radicales tóxicas. Descubrieron que las células cancerosas resistentes a los fármacos que han adquirido esta nueva vulnerabilidad dependen de una enzima llamada GPX4 para sobrevivir. La GPX4 detiene la reacción en cadena que conduce a la ferroptosis al convertir los peróxidos lipídicos peligrosos en alcoholes inocuos. Además, demostraron que un inhibidor de molécula pequeña de la GPX4 mata las células cancerosas al aumentar su vulnerabilidad a la ferroptosis. [ 39 ] [ 40 ]

Impacto en la biología química

Schreiber ha utilizado moléculas pequeñas para estudiar tres áreas específicas de la biología y, posteriormente, mediante la aplicación más general de estas moléculas en la investigación biomédica. Se han creado centros de cribado académicos que emulan al Instituto de Química y Biología Celular de Harvard y al Instituto Broad; en Estados Unidos, se ha impulsado a nivel nacional la expansión de esta capacidad a través de la Hoja de Ruta de los NIH, financiada por el gobierno. Los departamentos de química han cambiado sus nombres para incluir el término biología química y se han introducido nuevas revistas (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology) para cubrir el campo. Schreiber ha participado en la fundación de numerosas empresas biofarmacéuticas cuya investigación se basa en la biología química: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc. (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine, Jnana Therapeutics y Kojin Therapeutics. Estas empresas han desarrollado nuevas terapias para diversas enfermedades, como la fibrosis quística y el cáncer. [ 41 ]

Premios seleccionados

Notas y referencias

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  41. ↑ Wainwright, Claire E.; Elborn, J. Stuart; Ramsey, Bonnie W.; Marigowda, Gautham; Huang, Xiaohong; Cipolli, Marco; Colombo, Carla; Davies, Jane C.; De Boeck, Kris (2015-07-16). "Lumacaftor–Ivacaftor en pacientes con fibrosis quística homocigotos para Phe508del CFTR" . New England Journal of Medicine . 373 (3): 220– 231. doi : 10.1056/NEJMoa1409547 . ISSN 0028-4793 . PMC 4764353. PMID 25981758 .   
  42. ↑ https://www.journals.elsevier.com/tetrahedron-letters/news/we-congratulate-the-award-winners-of-the-21st-nagoya-medal-o
  43. ↑ "La Academia Nacional de Medicina elige a 85 nuevos miembros" . Academia Nacional de Medicina . 15 de octubre de 2018. Consultado el 2 de mayo de 2019 .
  44. ↑ "Comunicados de prensa" . www.robert-koch-stiftung.de . Consultado el 18 de julio de 2025 .

Lecturas adicionales

  • Taubes, Gary (febrero de 1996). "Conversaciones en una celda" . Discover . 17 (2): 48– 54.
  • Instituto Broad de Harvard y MIT, Programa de Biología Química
  • Laboratorio Schreiber, Universidad de Harvard. Archivado el 23 de marzo de 2008 en Wayback Machine.
  • Genómica y Genética Química del HHMI, Videoconferencia archivada el 23/04/2013 en Wayback Machine.
  • Banco de Química