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Proteína similar a la kinesina KIF11

La proteína similar a la kinesina KIF11 es una proteína motora molecular esencial en la mitosis . En humanos, está codificada por el gen KIF11 . [ 5 ] [ 6 ] La proteína similar ...

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La proteína similar a la kinesina KIF11 es una proteína motora molecular esencial en la mitosis . En humanos, está codificada por el gen KIF11 . [ 5 ] [ 6 ] La proteína similar a la kinesina KIF11 es un miembro de la superfamilia de las kinesinas , que son nanomotores que se mueven a lo largo de los microtúbulos en la célula. Nombrada a partir de estudios en los primeros días de su descubrimiento, también se la conoce como Kinesina-5 , [ 7 ] o como BimC , Eg5 o N-2 , en referencia a los miembros fundadores de esta familia de kinesinas.

Actualmente, se han identificado más de 70 proteínas kinesina-5 eucariotas diferentes mediante similitud de secuencia. Se sabe que los miembros de esta familia de proteínas participan en diversos tipos de dinámica del huso y son esenciales para la mitosis. La función de este producto génico incluye el posicionamiento de los cromosomas, la separación de los centrosomas y el establecimiento de un huso bipolar durante la mitosis celular. [ 7 ] La proteína kinesina-5 humana ha sido objeto de intensos estudios por su papel en la mitosis y su potencial como diana terapéutica para el cáncer .

Función

KIF11 (también conocido como kinesina-5 y Eg5) es un homotetrámero que entrecruza microtúbulos antiparalelos en el huso mitótico para mantener la bipolaridad del huso. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] El dominio motor o cabeza motora se encuentra en el extremo N-terminal y realiza la hidrólisis de ATP y se une a los microtúbulos. Los motores de kinesina-5 se ensamblan en una estructura homotetramérica bipolar que es capaz de separar haces de microtúbulos orientados antiparalelos. [ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] Este motor es esencial para la mitosis en la mayoría de los organismos, donde participa en el autoensamblaje del huso mitótico basado en microtúbulos, pero no es necesario para la viabilidad celular. El motor también puede desempeñar un papel en el desarrollo adecuado de los procesos neuronales de los mamíferos, incluida la navegación y elongación del cono de crecimiento . [ 14 ] [ 15 ]

Función en la mitosis

En la mayoría de las células eucariotas, se cree que la kinesina-5 forma puentes cruzados entre pares de microtúbulos orientados en sentido opuesto durante la profase y la prometafase, y separa los centrosomas duplicados durante la formación del huso mitótico. [ 9 ] [ 13 ] [ 16 ] Esto permite el establecimiento de una estructura de huso de microtúbulos bipolar en estado estacionario.

La pérdida de la función de la kinesina-5 desde el inicio de la mitosis en la mayoría de los organismos eucariotas examinados, incluidos animales, plantas y hongos, resulta en una falla catastrófica de la mitosis. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] La función de este motor es crucial durante el inicio de la mitosis, donde su pérdida de función resulta en el colapso, o inversión, de los polos del huso dejando pares de centrosomas posicionados centralmente flanqueados por una disposición radial de microtúbulos con cromosomas periféricos condensados. La única excepción a este efecto es la mitosis dentro del nematodo C. elegans , en el que la kinesina-5 no es estrictamente esencial para la mitosis, pero no obstante tiene un impacto considerable en la fidelidad general de la división celular. [ 23 ]

El descubrimiento de pequeños inhibidores químicos de la kinesina-5 humana a través de un cribado fenotípico in vitro pionero en líneas celulares cancerosas ha llevado tanto al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos anticancerígenos como a nuevas herramientas para investigar el mecanismo de las proteínas motoras de microtúbulos. [ 22 ] [ 24 ] Este conjunto de herramientas de inhibidores alostéricos se ha utilizado para investigar el papel específico de la kinesina-5 en el ensamblaje del huso mitótico [ 25 ] así como la disección fina de la función del dominio motor. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] A través de este trabajo se encontró que, en células de mamíferos, la kinesina-5 es necesaria para el ensamblaje inicial del huso mitótico durante la profase y la prometafase, pero es prescindible para atravesar la anafase subsiguiente durante una ronda de mitosis. [ 8 ] [ 25 ] Además, la unión de los inhibidores de la kinesina-5 a un sitio alostérico en el motor interrumpe el mecanismo por el cual esta enzima convierte la energía química de la hidrólisis del ATP en el trabajo mecánico del movimiento de los microtúbulos, lo que proporciona información sobre cómo funciona esta enzima.

Existen numerosos modelos que intentan explicar el autoensamblaje del huso mitótico basándose en los microtúbulos como elemento estructural y en un conjunto de motores de microtúbulos, incluyendo la kinesina-5, para moverlos y ordenarlos. Muchos de estos modelos intentan explicar el estado estacionario del huso en metafase basándose en un equilibrio predicho de fuerzas motoras que actúan en oposición dentro de los microtúbulos del huso. [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo, no está claro si se conocen todos los elementos estructurales necesarios para el ensamblaje del huso, ni cómo podrían regularse los motores, incluyendo la kinesina-5, en el espacio y el tiempo. Estas limitaciones dificultan la evaluación de dichos modelos. No obstante, datos recientes revelan que aspectos del modelo de "equilibrio de fuerzas" que postulan que la longitud y la estabilidad del huso están mediadas por un equilibrio entre el deslizamiento de microtúbulos dirigido hacia el extremo negativo y el deslizamiento de microtúbulos dirigido hacia el extremo positivo por motores opuestos en células de insectos , no parecen ser el caso en células de mamíferos. [ 33 ] El proceso de autoensamblaje del huso mitótico sigue siendo una cuestión importante sin resolver en la biología celular, y un modelo robusto espera más detalles sobre la regulación y el comportamiento de varios motores de microtúbulos y elementos estructurales que componen esta maquinaria.

Función en las neuronas

Aunque la kinesina-5 es necesaria en todas las células durante la división celular, no parece desempeñar un papel importante en el metabolismo de la mayoría de las células que no se dividen. [ 21 ] [ 22 ] Entre las células que no se dividen, la kinesina-5 está más enriquecida en las neuronas, donde decora los grandes haces de microtúbulos que se extienden hacia los axones y las dendritas. [ 22 ] [ 34 ] Se ha demostrado, por ejemplo, que las neuronas permanecen completamente viables en el contexto de una reducción de la kinesina-5, pero que se producen cambios en el desarrollo y la morfogénesis neuronal. En las neuronas en desarrollo, la inhibición farmacológica y la reducción de la expresión de KIF11 mediante siRNA dan como resultado axones más largos, más ramificaciones, menos episodios de retracción axonal y la incapacidad de los conos de crecimiento para girar al entrar en contacto con sustratos repulsivos. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] En las neuronas migratorias, la inhibición de KIF11 hace que las neuronas migren en un patrón aleatorio y formen procesos líderes más cortos. [ 15 ] Se cree que KIF11, al igual que KIF15 y KIF23 , actúa como un restrictor de los microtúbulos cortos que se mueven bidireccionalmente a lo largo del axón, ejerciendo fuerzas antagónicas a la dineína citoplasmática . [ 38 ] [ 39 ] En las neuronas maduras, KIF11 restringe el movimiento de los microtúbulos cortos en las dendritas, contribuyendo a la formación de la forma característica de las dendritas. [ 40 ] KIF11 también se expresa en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal adultas , aunque a un nivel mucho disminuido. En neuronas adultas, tiene un efecto similar al inhibir la tasa de transporte de microtúbulos cortos, por lo que la inhibición farmacológica y la reducción de la expresión de KIF11 en adultos mediante siRNA podrían ser una herramienta terapéutica potencial para potenciar la regeneración axonal adulta. [ 41 ] Sin embargo, aún no se ha dilucidado el papel in vivo de la kinesina-5 en la neurogénesis. Cabe destacar que no se han observado neuropatías periféricas inusuales en pacientes sometidos a ensayos recientes de fase I o fase II con inhibidores de la kinesina-5 para una posible terapia anticancerígena. [ 42 ] [ 43 ]

Regulación funcional

En 1995, se determinó que la kinesina-5 se fosforilaba postraduccionalmente en su cola C-terminal. [ 8 ] [ 44 ] Una vez que la kinesina-5 se fosforila en este residuo en la profase temprana, se localiza en el huso mitótico donde se une a los microtúbulos. En 2008 se identificó un sitio de fosforilación adicional en la cola de la kinesina-5; sin embargo, solo aproximadamente el 3% de la kinesina-5 total asociada a los microtúbulos se fosforila en estos residuos. [ 45 ] Si bien se han identificado sitios de fosforilación adicionales u otras modificaciones postraduccionales dentro de la cola, el tallo y el motor de la kinesina-5, [ 46 ] [ 47 ] no se ha demostrado que otras modificaciones sean necesarias para que la kinesina-5 realice sus tareas necesarias en la mitosis.

La kinesina-5 también se regula mediante la interacción directa con otras proteínas. La proteína asociada a los microtúbulos, TPX2 , se asocia con la kinesina-5 en la mitosis. Su interacción es necesaria para la localización de la kinesina-5 en el huso mitótico, para estabilizar el huso y para la segregación de los polos del huso. [ 48 ] [ 49 ] Se ha demostrado que la kinesina-5 interactúa con la subunidad de la dinactina p150Glued [ 50 ] así como con muchas otras proteínas relacionadas con el ciclo celular in vivo e in vitro, [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] sin embargo, se necesita experimentación adicional para confirmar que su asociación es necesaria para que la kinesina-5 funcione normalmente.

Mecanismo molecular

hidrólisis de ATP

La kinesina-5, como todas las proteínas motoras, descompone el ATP en ADP y fosfato inorgánico, utilizando una molécula de agua, y convierte la energía química en fuerza y ​​movimiento a lo largo de los microtúbulos. Los experimentos cinéticos revelan las velocidades de los pasos intermedios de la catálisis, y el conjunto más extenso de estudios sobre la cinética de la kinesina-5 se ha centrado en la proteína humana. [ 54 ] [ 55 ] Se han utilizado la cristalografía de rayos X, la criomicroscopía electrónica y la espectroscopia infrarroja en tiempo real para medir la estructura de la kinesina-5 en los diferentes estados intermedios catalíticos. Los cambios en la estructura secundaria, o el cambio conformacional, son necesarios para convertir y amplificar los cambios bioquímicos en el sitio activo catalítico en movimientos más amplios necesarios para el movimiento celular. [ 56 ] [ 57 ] Por ejemplo, el primer paso de la hidrólisis del ATP, que es el ataque del fosfato terminal del ATP por una molécula de agua, no se había observado mediante cristalografía de rayos X en ninguna proteína kinesina, hasta hace poco en la Kinesina-5. [ 58 ] Esta estructura cristalina mostró que no había una, sino dos, moléculas de agua y que están estrechamente asociadas entre sí. Se propuso un modelo catalítico de dos moléculas de agua y se confirmó mediante un método alternativo para rastrear la catálisis de la Kinesina-5 en tiempo real [ 59 ] y en una proteína kinesina de una subfamilia diferente. [ 60 ] También se proponen modelos catalíticos de dos moléculas de agua en una proteína motora divergente, la miosina, y se observan experimentalmente en una de sus estructuras cristalinas. [ 61 ] [ 62 ]

Propiedades mecánicas

La organización tetramérica antiparalela de la familia Kinesina-5 es fundamentalmente diferente de la mayoría de las demás kinesinas que son dímeros, como la bien caracterizada Kinesina-1 convencional ( KIF5B ). La kinesina convencional se dimeriza de tal manera que los dominios catalíticos (cabeza) se encuentran juntos en un extremo del complejo para facilitar el movimiento de mano a mano a lo largo de un microtúbulo, lo que permite el transporte dirigido de cargas celulares a larga distancia. El ensamblaje único de las proteínas Kinesina-5 no solo organiza el complejo proteico para una función celular diferente (deslizamiento antiparalelo de microtúbulos, descrito anteriormente), sino que también dificultó el estudio de las propiedades mecánicas del motor utilizando los experimentos clásicos diseñados para kinesinas diméricas. Estos obstáculos se han superado adaptando los experimentos originales para analizar la organización tetramérica de la Kinesina-5 o trabajando con proteínas Kinesina-5 más cortas que forman dímeros como la kinesina convencional.

Los resultados más llamativos del análisis de la motilidad de la kinesina-5 son su lentitud (aproximadamente 10 veces menor que la de la kinesina-1 convencional), con una velocidad de alrededor de 50 nanómetros por segundo, y su capacidad para generar niveles muy altos de fuerza mecánica (7-9 piconewtons por molécula). Estos valores provienen de tres tipos de datos experimentales: ensayos de deslizamiento de microtúbulos, ensayos de motilidad de moléculas individuales y ensayos de trampas ópticas . En los ensayos de deslizamiento de microtúbulos, las kinesinas se adhieren a una superficie de vidrio y los microtúbulos se depositan sobre ella. Dado que los motores están adheridos al vidrio, su comportamiento motriz se traduce en el movimiento del microtúbulo sobre las kinesinas ancladas, de forma similar a como alguien practica crowd surfing . Estos experimentos nos proporcionaron el primer análisis de la motilidad de la kinesina-5.

Deslizamiento de microtúbulos por kinesina-5

Al fijar primero los microtúbulos a la superficie de vidrio y luego añadir Kinesina-5 con microtúbulos libres en solución, fue posible adaptar los ensayos de deslizamiento de microtúbulos para demostrar que la Kinesina-5 puede entrecruzar dos microtúbulos y moverlos en direcciones opuestas. Este experimento demostró que la Kinesina-5 era capaz de desempeñar la función que se le había propuesto en la mitosis: deslizar microtúbulos orientados en direcciones opuestas en el huso mitótico. Para estudiar el comportamiento de moléculas individuales de Kinesina-5, se realizaron ensayos de motilidad de molécula única fijando microtúbulos a una superficie de vidrio y añadiendo posteriormente una solución diluida de Kinesina-5 con un fluoróforo unido. Esta configuración experimental permite al observador seguir moléculas individuales de Kinesina-5 mientras se desplazan a lo largo del microtúbulo, proporcionando información no solo sobre la velocidad, sino también sobre la procesividad : la capacidad de una kinesina para dar múltiples pasos a lo largo del microtúbulo sin disociarse. En esta configuración, la Kinesina-5 ha demostrado bidireccionalidad. Por lo tanto, puede "caminar" en ambas direcciones. El cambio de dirección se controla con alta precisión. En ensayos de motilidad de molécula única, las velocidades para la kinesina-5 fueron similares a las observadas en ensayos de deslizamiento de microtúbulos, y se observó que el motor era débilmente procesivo. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] En experimentos de trampa óptica, las moléculas de kinesina-5 se unen a una microesfera que puede mantenerse en su lugar mediante un láser finamente enfocado. Al mover la microesfera cerca de un microtúbulo, la kinesina puede unirse al microtúbulo y comenzar a moverse, arrastrando la microesfera detrás de ella. Dado que la microesfera se mantiene en su lugar mediante el láser de la trampa, actúa como un resorte y ejerce una fuerza que resiste el movimiento hacia adelante de la kinesina. Esto permite medir la fuerza de bloqueo: la cantidad máxima de fuerza que puede ejercer un motor antes de liberarse del microtúbulo. Los experimentos con trampas ópticas mostraron que la kinesina-5 genera un máximo de 7 piconewtons de fuerza antes de liberarse, pero que su comportamiento difiere del de otras kinesinas en que no hubo una fase de meseta observable en la que el motor "lucha" en su generación de fuerza máxima antes de soltarse. [ 66 ] [ 67 ] La extrapolación de datos cinéticos sugiere que la fuerza máxima observada generada en la trampa óptica por la kinesina-5 es en realidad una subestimación y que teóricamente puede ejercer hasta 9 piconewtons de fuerza como máximo, aunque se requiere más trabajo experimental para comprobarlo.

inhibidores farmacológicos

Se han desarrollado inhibidores de KIF11 como agentes quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer. Los fármacos que inhiben específicamente solo la kinesina-5 humana son alternativas a los taxanos y alcaloides de la vinca que actúan sobre los microtúbulos y, por lo tanto, sobre todas las células, y que actualmente se utilizan clínicamente. La inhibición de la kinesina-5 provoca que las células sufran detención mitótica, apoptosis y la formación de husos monoásteres. [ 68 ] El primer inhibidor de KIF11, el monastrol, se descubrió en un cribado químico de una gran biblioteca de compuestos permeables a la célula. [ 22 ] [ 69 ] Desde entonces, se han identificado más de 100 clases químicas diferentes de inhibidores alostéricos en la literatura científica, y presentan una amplia gama de potencia contra la kinesina-5 humana. [ 43 ] [ 70 ] Los inhibidores comunes de KIF11 incluyen:

La mayoría de los inhibidores de la kinesina-5 humana son selectivos, porque se unen a un "punto caliente" de fármaco, compuesto por residuos de las hélices α2 y α3 y un bucle L5 flexible en la superficie del dominio motor. Este bucle L5 tiene una alta variabilidad de secuencia entre los ortólogos de la kinesina-5 y otras kinesinas dentro de la superfamilia. El bucle L5 en la kinesina-5 humana se cierra alrededor del inhibidor y está abierto en ausencia de inhibidor. [ 74 ] [ 75 ] Estos cambios estructurales están correlacionados con otros cambios en el sitio activo catalítico. Se han identificado otros sitios de unión de inhibidores en el dominio motor de la kinesina-5 humana. [ 76 ] [ 77 ] Para los inhibidores que se unen al bolsillo L5, el mecanismo de inhibición es que ralentizan la liberación de ADP del sitio activo catalítico [ 78 ] e inhiben el movimiento direccional dependiente de ATP. [ 79 ] Sin embargo, se descubrió un movimiento difusivo previamente desconocido de la kinesina-5 a lo largo de los microtúbulos cuando el monastrol inhibió el dominio motor. [ 80 ]

Los inhibidores de moléculas pequeñas no solo son herramientas importantes para comprender los nanomotores en las células; también tienen el potencial de servir como herramientas en la clínica. Inducido por inhibidores de la kinesina-5 humana, el arresto mitótico produce apoptosis en algunas líneas celulares tumorales [ 81 ] [ 82 ] y modelos de xenoinjertos de tumores humanos . [ 83 ] Con estos prometedores estudios preclínicos, ispinesib (SB-715992; Cytokinetics/GSK), SB-743921 de Cytokinetics/GSK, [ 84 ] MK-0731 de Merck, [ 85 ] filanesib (ARRY-520) (Array BioPharma) y litronesib (LY2523355) (Eli Lilly) han entrado en ensayos clínicos. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Aunque los inhibidores de la kinesina-5 de segunda generación han tenido más éxito, ninguno se ha desarrollado y comercializado completamente como tratamiento contra el cáncer.

Se ha probado el papel de residuos específicos en el bolsillo L5 (L5, α2 y α3) en la kinesina-5 humana, [ 26 ] [ 28 ] [ 89 ] [ 90 ] pero aún no se ha explorado sistemáticamente. El objetivo inicial de estos experimentos de mutación fue determinar qué residuos tenían la mayor importancia farmacológica en el desarrollo de fármacos. Por ejemplo, las mutaciones en el gen KIF11 confieren resistencia de las líneas celulares mitóticas a inhibidores como monastrol y STLC. [ 28 ] [ 91 ] Por ejemplo, las mutaciones puntuales en el bolsillo de unión del inhibidor, R119A, D130A, L132A, I136A, L214A y E215A confieren resistencia a monastrol, mientras que las mutaciones R119A, D130A y L214A confieren resistencia a STLC. En contraste con los experimentos de pérdida de función, un experimento de ganancia de función utilizando la kinesina-5 de Drosophila mostró que todos los inhibidores dirigidos a L5 no se comunican alostéricamente de la misma manera dentro del dominio motor de la kinesina-5. [ 30 ]

Un segundo objetivo de los estudios mutacionales es comprender cómo se confiere resistencia a los fármacos en las células mediante el cambio de un solo residuo. Estos cambios en el sitio de unión del inhibidor se correlacionan con la modificación estructural, o torsión, de la lámina beta central del dominio motor de la kinesina-5. [ 28 ] De esta manera, el bucle L5 podría controlar directamente la unión de nucleótidos y la torsión de la lámina beta podría manipular el sitio de unión del microtúbulo adyacente. Esto podría explicar cómo las células tumorales pueden volverse rápidamente resistentes a los inhibidores de KIF11.

Degradadores farmacológicos

Además de los inhibidores de moléculas pequeñas, KIF11 también se ha explorado como diana para la degradación dirigida de proteínas. Yan Feng, Michael Fan y sus colegas publicaron en el Journal of Clinical Oncology el desarrollo de un degradador de KIF11 que recluta cereblón (CRBN) como parte de una estrategia de conjugado anticuerpo-degradador de KIF11 (DAC) para la terapia del cáncer. En su estudio, el degradador indujo una rápida degradación de KIF11, aumentó los niveles de fosfohistona H3, lo que concuerda con la detención mitótica, e inhibió el crecimiento de las células cancerosas. Los DAC que incorporan el degradador también produjeron degradación de KIF11 dependiente de antígeno y actividad antiproliferativa in vitro , lo que sugiere una posible alternativa a los inhibidores convencionales de KIF11. Este informe se presentó en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2025. [ 92 ]

mutaciones humanas

Las mutaciones del gen KIF11 se han descrito ampliamente en el cáncer, y actualmente se están llevando a cabo numerosos ensayos con inhibidores de KIF11.

Importancia clínica

Las mutaciones en la línea germinal del gen KIF11 causan microcefalia con o sin corioretinopatía, linfedema o retraso mental ( MCLRM ). [ 93 ] Este síndrome se observa como un trastorno autosómico dominante con expresividad variable, pero también puede ser esporádico. Se caracteriza por microcefalia de leve a grave, frecuentemente asociada con retraso del desarrollo, defectos oculares y linfedema, generalmente en el dorso de los pies. La evaluación fenotípica de los pacientes (n = 87) reveló microcefalia en el 91%, anomalías oculares en el 72%, discapacidad intelectual en el 67% y linfedema en el 47% de los pacientes. Los portadores asintomáticos fueron raros (4 de 87: 5%). Los antecedentes familiares no son un requisito para el diagnóstico; el 31% (16 de 52) fueron casos de novo. Todos los casos hereditarios y el 50% de los casos esporádicos de MCLMR se deben a mutaciones en la línea germinal del gen KIF11. [ 94 ]

Notas

Referencias

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