Buprenorfina/naloxona

La buprenorfina/naloxona , que se vende bajo la marca Suboxone , entre otras, es un medicamento combinado de dosis fija que incluye buprenorfina y naloxona . ^[3] Se utiliza para tratar el trastorno por consumo de opioides y reduce la mortalidad del trastorno por consumo de opioides en un 50 % (al reducir el riesgo de sobredosis de opioides agonistas completos como la heroína o el fentanilo ). ^{[3] [5] [6]} Alivia las ansias de consumo y los síntomas de abstinencia. ^[7] La ​​buprenorfina/naloxona está disponible para su uso en dos formas diferentes, debajo de la lengua o en la mejilla . ^[1]

Los efectos secundarios pueden incluir depresión respiratoria (disminución de la respiración), pupilas pequeñas , somnolencia y presión arterial baja . ^[3] El riesgo de sobredosis con buprenorfina/naloxona (a menos que se combine con otras sustancias sedantes) es extremadamente bajo, y menor que con metadona , ^[7] pero las personas tienen más probabilidades de interrumpir el tratamiento con buprenorfina/naloxona que con metadona. ^[7] La ​​buprenorfina (como la metadona) es una opción de tratamiento durante el embarazo.

En dosis más bajas, la buprenorfina produce los efectos opioides habituales ; las dosis altas que superan un cierto nivel no producen efectos mayores. ^[8] Se cree que esto produce un menor riesgo de sobredosis que otros opioides. ^[8] La naloxona es un antagonista opioide que compite con otros opioides (incluida la buprenorfina) y bloquea su efecto si se administra por inyección. ^[3] La naloxona se absorbe mal cuando se toma por vía oral y se agrega para disminuir el riesgo de que las personas hagan un uso indebido del medicamento por inyección. ^[1] El uso indebido por inyección o uso en la nariz todavía ocurre, y más recientemente se ha puesto en duda la eficacia de la naloxona para prevenir el uso indebido por inyección y las preparaciones que incluyen naloxona podrían incluso ser menos seguras que las preparaciones que contienen únicamente buprenorfina. ^{[3] [9]} Las tasas de uso indebido en los EE. UU. parecen ser más bajas que con otros opioides. ^[10]

La formulación combinada fue aprobada para uso médico en los EE. UU. en 2002, ^{[3] [10] [11]} y en la Unión Europea en 2017. ^[4] Una versión genérica fue aprobada en los EE. UU. en 2018. ^[12] En 2019, fue el medicamento número 272 más recetado en los EE. UU., con más de 1  millón de recetas. ^[13]

La buprenorfina/naloxona se utiliza para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides . ^[14] Los resultados a largo plazo son generalmente mejores con el uso de buprenorfina/naloxona que con los intentos de dejar de consumir opioides por completo. ^[7] Esto incluye un menor riesgo de sobredosis con el uso de medicamentos. ^[7] Debido a la alta afinidad de unión y la baja activación en el receptor opioide, los antojos y la abstinencia de opioides disminuyen al mismo tiempo que se evita que una persona se drogue y recaiga con otro opioide. La combinación de los dos medicamentos se prefiere a la buprenorfina sola para el tratamiento de mantenimiento debido a la presencia de naloxona en la formulación, que se cree que ayuda a desalentar el uso intravenoso. ^[14] Sin embargo, la creencia de que la adición de naloxona proporciona este beneficio ha sido puesta en duda, y los usuarios de foros en línea relacionados con las drogas han declarado que pudieron alcanzar un estado de euforia inyectándose preparaciones de buprenorfina a pesar de estar combinadas con naloxona. ^[9]

La buprenorfina/naloxona es eficaz para tratar la dependencia de opioides y sirve como medicamento de primera línea recomendado según el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas de EE. UU . ^[10] El medicamento es una terapia de mantenimiento eficaz para la dependencia de opioides y tiene una eficacia generalmente similar a la metadona. Ambos tratamientos  ,  buprenorfina/naloxona y metadona  ,  son sustancialmente más eficaces que el tratamiento basado en la abstinencia. ^{[7] [15]} A partir de octubre de 2023, los prescriptores ya no necesitan una exención de la Ley de Tratamiento de Adicciones a las Drogas (DATA 2000) para recetar buprenorfina/nalaxona para la dependencia de opioides . ^[16] Todos los profesionales que tienen un registro actual de la DEA que incluye la autoridad del Anexo III, ahora pueden recetar buprenorfina para el trastorno por consumo de opioides en su práctica si lo permite la ley estatal aplicable. La Administración de Servicios de Abuso de Sustancias y Salud Mental alienta a los profesionales a tratar dentro de sus prácticas a los pacientes que requieren tratamiento para un trastorno por consumo de sustancias. Debido a que ahora se puede recetar mucho más fácilmente fuera de un consultorio (a diferencia de la metadona, que requiere centros especializados ), la buprenorfina/naloxona permite a las personas un mayor acceso a este medicamento y una mayor libertad de administración. Por lo tanto, también conlleva más riesgos en esta población vulnerable. La buprenorfina/naloxona puede recomendarse para personas socialmente estables que usan opioides y que no pueden recuperar medicamentos de un centro a diario, que tienen otra afección que requiere visitas regulares de atención primaria o que tienen trabajos o vidas diarias que requieren que mantengan todas sus facultades y no pueden tomar un medicamento sedante. ^[7] La ​​buprenorfina/naloxona también se recomienda en lugar de la metadona para personas con alto riesgo de toxicidad por metadona, como los ancianos, aquellos que toman altas dosis de benzodiazepinas u otras sustancias sedantes, trastorno por consumo concomitante de alcohol , aquellos con un nivel menor de tolerancia a los opioides y aquellos con alto riesgo de intervalo QT prolongado . También es útil usar el medicamento en combinación con apoyo psicosocial y asesoramiento. ^{[3] [17]}

La buprenorfina/naloxona está disponible en formulaciones sublinguales (es decir, productos que se disuelven debajo de la lengua). No hay evidencia de que la formulación en comprimidos sea más fácil de desviar y utilizar de maneras distintas a las previstas por el médico en comparación con la formulación en película, o de que la formulación en comprimidos presente un mayor riesgo de ingestión accidental por parte de los niños. ^[18] Existen varias diferencias farmacocinéticas entre las formulaciones sublinguales. ^[19]

Las contraindicaciones son insuficiencia respiratoria o hepática grave y alcoholismo agudo . ^[17] Hay relatos limitados de reactividad cruzada con opioides, pero existe la posibilidad. ^[20] También puede ocurrir depresión grave del sistema nervioso central (SNC) y respiratoria con el uso concurrente de depresores del SNC , la ingestión de alcohol u otros factores depresores del SNC mientras se toma buprenorfina/naloxona.

Los efectos secundarios son similares a los de la buprenorfina y otros opioides. ^[17] Además, la naloxona puede inducir síntomas de abstinencia en personas que son químicamente dependientes de los opioides. ^[17] Los efectos secundarios más comunes (en orden de más a menos común) de los comprimidos sublinguales incluyen dolores de cabeza , síndrome de abstinencia de opioides , dolor, náuseas, aumento de la sudoración y dificultad para dormir . ^[21] Los efectos secundarios más comunes observados en las formulaciones en película son dolor de lengua , disminución de la sensibilidad y enrojecimiento en la boca, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, sudoración excesiva , estreñimiento , signos y síntomas de abstinencia de opioides, dificultades para dormir, dolor e hinchazón de las extremidades. ^[3] Después de la aprobación, los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia de buprenorfina/naloxona en forma de tira sublingual (es decir, tiras de Suboxone) son edema periférico , estomatitis , glositis , ampollas en la boca y úlceras en la boca (llagas en la boca). ^{[22] [23]} El uso de buprenorfina/naloxona también puede aumentar el riesgo de desarrollar ciertos problemas dentales (incluidas caries y pérdida de dientes). ^{[24] [25] [26]}

La buprenorfina/naloxona tiene un perfil de efectos secundarios más leve que la metadona y efectos respiratorios limitados, debido a los efectos agonistas/antagonistas. Pero la buprenorfina/naloxona puede ser menos segura que la metadona en personas con enfermedad hepática estable, ya que puede elevar las enzimas hepáticas. ^[27]

Cuando se toma en exceso, la buprenorfina/naloxona puede producir síntomas disfóricos en personas no dependientes/tolerantes a los opioides, ya que la buprenorfina es un agonista parcial de los opioides. La formulación sublingual de la combinación de buprenorfina/naloxona fue diseñada para reducir la posibilidad de inyectar el medicamento en comparación con la buprenorfina sola. Si la combinación se toma por vía sublingual, según las indicaciones, la adición de naloxona no disminuye los efectos de la buprenorfina. Cuando una persona dependiente de los opioides disuelve e inyecta un comprimido sublingual combinado, se cree que puede desencadenarse un efecto de abstinencia debido a la alta biodisponibilidad parenteral de la naloxona. ^[28] Sin embargo, más recientemente se ha puesto en duda la eficacia de la naloxona para prevenir el uso indebido por inyección y las preparaciones que incluyen naloxona podrían incluso ser menos seguras que las preparaciones que contienen únicamente buprenorfina. ^[9] Si bien este mecanismo puede actuar para disuadir la inyección intravenosa, la formulación de Suboxone aún puede producir un "subidón" agonista opioide si se usa por vía sublingual por personas no dependientes, lo que conduce a una dependencia de opioides. ^{[28] [29]}

El efecto sedante/narcótico de la buprenorfina se ve incrementado por otras sustancias sedantes, como otros opioides, benzodiazepinas, antihistamínicos de primera generación , alcohol y antipsicóticos . Los opioides y especialmente las benzodiazepinas también aumentan el riesgo de depresión respiratoria potencialmente letal . ^[17]

Los inhibidores potentes de la enzima hepática CYP3A4 , como el ketoconazol , aumentan moderadamente las concentraciones de buprenorfina; los inductores de CYP3A4 pueden, teóricamente, disminuir las concentraciones de buprenorfina. ^{[3] [17]}

La buprenorfina se une fuertemente a los receptores opioides y actúa como un medicamento para reducir el dolor en el sistema nervioso central (SNC). Se une al receptor opioide μ con alta afinidad, lo que produce efectos analgésicos en el SNC. Es un agonista parcial del receptor opioide μ y un antagonista débil del receptor opioide κ . Como agonista parcial , la buprenorfina se une y activa los receptores opioides, pero solo tiene una eficacia parcial en el receptor en relación con un agonista completo, incluso con la ocupación máxima del receptor. Por lo tanto, es muy adecuada para tratar la dependencia de opioides, ya que produce efectos más leves en el receptor opioide con menor dependencia y potencial de generar hábito.

La naloxona es un antagonista opioide puro que compite con las moléculas opioides en el SNC y evita que se unan a los receptores opioides. ^[15] La afinidad de unión de la naloxona es más alta para el receptor opioide μ, luego para el receptor opioide δ y más baja para el receptor opioide κ. ^[30] La naloxona tiene una biodisponibilidad baja y se inactiva rápidamente después de la administración oral. ^[31] Cuando se inyecta, ejerce sus efectos completos.

El principio que subyace a su función disuasoria es el siguiente: cuando se toma por vía sublingual según lo prescrito, los efectos de la buprenorfina en el receptor opioide predominan, mientras que los efectos de la naloxona son insignificantes debido a la baja absorción oral. Pero cuando alguien intenta hacer un uso indebido del medicamento mediante inyección o inhalación, la naloxona actúa como antagonista y reduce los efectos eufóricos del opioide o incluso precipita la abstinencia en los dependientes de opioides. ^[15] Esto ayuda a reducir la posibilidad de desviarse del uso previsto por el prescriptor en relación con la buprenorfina, aunque no lo erradica. ^[32] Una razón por la que la naloxona podría tener una eficacia limitada como disuasorio del abuso es que la buprenorfina se une más fuertemente al receptor opioide mu que la naloxona. ^[32]

Existen pequeñas diferencias en la farmacocinética entre los diferentes productos sublinguales de buprenorfina/naloxona. ^[19] Estas diferencias pueden requerir cambios en la dosis cuando una persona cambia de un producto a otro. ^[19] La película sublingual de buprenorfina/naloxona (p. ej., nombre comercial Suboxone) logra concentraciones plasmáticas máximas de buprenorfina ( _Cmax ) y área bajo la curva (AUC, una medida de la exposición total al fármaco) más altas que las tabletas sublinguales originales de buprenorfina/naloxona en dosis iguales. ^[19] Por ejemplo, en una dosis de buprenorfina/naloxona de 8 mg/2 mg, la Cmax de buprenorfina _después de una dosis única de la formulación de tableta original es de alrededor de 3 ng/mL, mientras que la de la formulación de película de 8 mg/2 mg es de alrededor de 3,55 ng/mL. ^[19] Los comprimidos sublinguales de nombre comercial Zubsolv tienen una biodisponibilidad de buprenorfina mayor que los comprimidos sublinguales originales, mientras que las películas bucales de nombre comercial Bunavail tienen la biodisponibilidad más alta. ^[19] Por ejemplo, una dosis única de Bunavail 4,2 mg/0,7 mg alcanza una Cmax _de alrededor de 3,41 ng/ml. ^[19]

La buprenorfina se metaboliza en el hígado , principalmente a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP) , en norbuprenorfina . La glucuronidación de la buprenorfina se lleva a cabo principalmente por las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) UGT1A1 y UGT2B7 , mientras que la norbuprenorfina es glucuronizada por UGT1A1 y UGT1A3 . Estos glucurónidos se eliminan luego principalmente a través de la excreción en la bilis . La semivida de eliminación de la buprenorfina es de 20 a 73 horas (media de 37 horas). Debido a la eliminación principalmente hepática, no existe riesgo de acumulación en personas con problemas renales . ^[33]

La naloxona se inactiva ampliamente mediante el metabolismo de primer paso en el hígado, lo que significa que el uso de buprenorfina/naloxona según lo prescrito no debería generar naloxona activa en la sangre (que, como antagonista opioide, revertiría el efecto de la buprenorfina u otros opioides).

Si bien el costo del medicamento buprenorfina/naloxona es mayor que el de la buprenorfina sola, un análisis predijo que los costos generales serían menores en los Estados Unidos debido a un menor riesgo de uso indebido. ^[34]

Antes de la Ley de Tratamiento de la Adicción a las Drogas de 2000 (DATA), a los médicos no se les permitía recetar narcóticos para tratar la dependencia de los opioides. Las personas con dependencia de los narcóticos tenían que acudir a clínicas registradas para recibir tratamiento. Con DATA, Suboxone fue el primer medicamento aprobado para el tratamiento en el consultorio de la dependencia de los opioides. ^[1] Por lo tanto, Suboxone se ha vuelto ampliamente utilizado como un reemplazo de la metadona, ya que puede ser recetado por los médicos en sus consultorios, mientras que la metadona solo puede proporcionarse en centros especializados en adicciones, de los cuales hay un número limitado, lo que a menudo dificulta el acceso. La integración del tratamiento asistido por medicamentos en las prácticas de atención primaria ambulatoria mejora el acceso de los pacientes a Suboxone. ^[35] Algunos médicos también están liderando un movimiento para comenzar a recetarlo fuera del departamento de emergencias (ED), ya que algunos estudios pequeños han demostrado que Suboxone iniciado en el DE es efectivo con personas con más probabilidades de permanecer en tratamiento de adicciones en comparación con aquellos que son derivados a programas de tratamiento de adicciones o aquellos que reciben solo una breve intervención en el departamento. ^{[36] [37]}

El acceso a Suboxone puede verse limitado debido a los diferentes requisitos de autorización previa de las distintas aseguradoras . Las compañías de seguros utilizan la autorización previa para limitar el uso de determinados medicamentos al exigir la aprobación antes de que la compañía de seguros los pague. ^[38] Esto puede influir en el acceso financiero y la adherencia de una persona. El acceso financiero se determina mediante la aprobación de la autorización previa, que el prescriptor debe solicitar antes de que la persona pueda empezar a tomar el medicamento. El tiempo que lleva obtener la aprobación de la solicitud puede retrasar el inicio del tratamiento. El proceso de autorización previa también puede afectar a la adherencia porque se necesita la aprobación para cada receta. Esto presenta la posibilidad de una brecha en el tratamiento y síntomas de abstinencia mientras la persona espera la aprobación. Varias compañías de seguros, así como Medicaid en varios estados, han eliminado el uso de la autorización previa para Suboxone en un intento de aumentar el acceso a este tratamiento. ^[39]

En julio de 2019, la empresa británica Reckitt Benckiser Group (RB Group) y sus entidades afiliadas actuales/anteriores (en particular Indivior , que se separó de RB Group en 2014) llegaron a un acuerdo con el Departamento de Justicia de los EE. UU. (DOJ) con respecto a la venta y comercialización de la marca Suboxone (buprenorfina/naloxona). ^[40] El acuerdo de no procesamiento implica que RB Group pague hasta 1.400 millones de dólares, el pago de acuerdo más grande en la historia de los EE. UU. que involucra un medicamento de la clase opioide. ^[40] Este récord se superó en octubre de 2020, cuando Purdue Pharma alcanzó un acuerdo de 8.000 millones de dólares por reclamos relacionados con lesiones y muertes causadas por la epidemia de opioides, que incluye multas penales, decomiso y daños civiles. ^[41] El caso de 2019 alegó un comportamiento anticompetitivo por parte de RB Group e Indivior en torno a la expiración de su exclusividad regulatoria para las tabletas sublinguales de Suboxone. ^[42] El Departamento de Justicia alegó que RB Group e Indivior emplearon un esquema de salto de producto (cuando una empresa cesa la producción de un producto al expirar la exclusividad regulatoria a favor de otro producto que todavía tiene exclusividad regulatoria para evitar la competencia de fabricantes genéricos) al tergiversar que la formulación de película sublingual de Suboxone era más segura que la formulación de tableta sublingual porque "los niños tienen menos probabilidades de estar expuestos accidentalmente al producto de película". ^[42] No había evidencia científica para esa afirmación. ^[18] La compañía también patrocinó una queja ante la FDA, expresando preocupación por que las tabletas sublinguales de buprenorfina/naloxona (el mismo producto que producían anteriormente) no eran seguras, solicitando que las solicitudes de aprobación regulatoria de productos genéricos por parte de otras compañías farmacéuticas (sus competidores) fueran rechazadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . ^[42]