Familia de UDP glucuronosiltransferasa 1, polipéptido A1

La UDP-glucuronosiltransferasa 1-1, también conocida como UGT-1A, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen UGT1A1 . ^{[5] [6]}

La UGT-1A es una uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UDP-glucuronosiltransferasa, UDPGT), una enzima de la vía de glucuronidación que transforma pequeñas moléculas lipofílicas (solubles en grasa), como esteroides , bilirrubina , hormonas y fármacos , en metabolitos excretables y solubles en agua . ^[7]

El gen UGT1A1 es parte de un locus complejo que codifica varias UDP-glucuronosiltransferasas. El locus incluye trece primeros exones alternativos únicos seguidos de cuatro exones comunes. Cuatro de los primeros exones alternativos se consideran pseudogenes . Cada uno de los nueve exones 5' restantes se puede empalmar a los cuatro exones comunes, lo que da como resultado nueve proteínas con diferentes extremos N y extremos C idénticos. Cada primer exón codifica el sitio de unión del sustrato y está regulado por su propio promotor . ^[7] Se han descrito más de 100 variantes genéticas dentro del gen UGT1A1, algunas de las cuales confieren actividad enzimática aumentada, reducida o inactiva. El comité de nomenclatura de UGT ha compilado una lista de estas variantes, nombrando cada una con un símbolo * seguido de un número.

Las mutaciones en este gen causan serios problemas en el metabolismo de la bilirrubina; cada síndrome puede ser causado por una o muchas mutaciones, por lo que se diferencian mayoritariamente por síntomas y no por mutaciones particulares: ^[8]

• El síndrome de Gilbert (GS) puede ser causado por una variedad de cambios genéticos, pero en poblaciones de ascendencia europea y africana, se asocia más comúnmente con el alelo *28 de UGT1A1 (rs8175347), una mutación de inserción homocigótica de 2 pb ( T A ) de la región promotora de la caja TATA del gen UGT1A1 . ^{[8] [9] [10]} Este polimorfismo altera la transcripción adecuada del gen UGT1A1 , lo que resulta en una actividad transcripcional reducida de UGT1A1 de aproximadamente el 70%; la actividad enzimática reducida resultante conduce a la hiperbilirrubinemia característica del GS. ^{[8] [9] [11] El} polimorfismo *28 ocurre con una frecuencia del 26-31% en blancos y del 42-56% de los afroamericanos. ^[12] Alrededor del 10-15% de estas poblaciones son homocigotas para el alelo *28, pero solo el 5% desarrolla realmente hiperbilirrubinemia asociada a UGT1A1 , por lo que parece que esta mutación por sí sola puede ser un factor necesario pero no suficiente en el GS, tal vez actuando en combinación con otra (s) mutación(es) de UGT1A1 para aumentar las probabilidades de desarrollar GS. ^{[8] [9]} En las poblaciones asiáticas y de las islas del Pacífico, UGT1A1 *28 es mucho menos común y se presenta con una frecuencia de aproximadamente el 9-16% en las poblaciones asiáticas y el 4% de las islas del Pacífico. ^{[12] [13]} En estas poblaciones, el síndrome de Gilbert se debe con mayor frecuencia a mutaciones sin sentido en la región codificante del gen, como UGT1A1 *6 ( sustitución de glicina por arginina en la posición 71 (G71R); rs4148323) ^{[8] [9]} Una región especial del módulo potenciador sensible al fenobarbital NR3 (gtPBREM NR3) ayuda a aumentar la producción de la enzima UDPGT, lo que haría conceptualmente posible controlar médicamente el nivel de bilirrubina, aunque esto rara vez es necesario, particularmente en adultos (por lo general, el nivel de bilirrubina sérica total en pacientes con síndrome de Gilbert varía de 1 a 6 mg/dl). ^{[8] [9]}
• El síndrome de Crigler-Najjar tipo I se asocia a una o más mutaciones que dan lugar a una ausencia total de la enzima UGT1A1 normal, lo que provoca una hiperbilirrubinemia grave con niveles de bilirrubina sérica total de 20 a 45 mg/dl. El tratamiento con fenobarbital no ayuda a reducir el nivel de bilirrubina, ya que solo aumenta la cantidad de enzima UGT1A1 mutada, que aún no puede catalizar la glucuronidación de la bilirrubina, lo que, por otra parte, hace que el tratamiento con fenobarbital sea relevante desde el punto de vista diagnóstico. ^{[8] [14]}
• El síndrome de Crigler-Najjar tipo II se asocia a otras mutaciones que provocan una actividad reducida de la enzima UGT1A1 mutada, lo que provoca una hiperbilirrubinemia con niveles de bilirrubina sérica total de 6 a 20 mg/dl. En este caso, el tratamiento con fenobarbital ayuda a reducir el nivel de bilirrubina en más del 30 %. ^{[8] [15]}
• La hiperbilirrubinemia , neonatal transitoria familiar (también llamada ictericia por lactancia materna ) se asocia con mutaciones que por sí solas no conducen a un aumento del nivel de bilirrubina en pacientes femeninas, pero sus hijos, cuando son amamantados, desarrollan una hiperbilirrubinemia de leve a grave al recibir sustancias esteroides (con leche) que inhiben la glucuronidación de la bilirrubina no conjugada que puede conducir a ictericia e incluso kernicterus . ^{[8] [16]}

Las variaciones genéticas dentro del gen UGT1A1 también se han asociado con el desarrollo de ciertas toxicidades de medicamentos . La variante UGT1A1 *28 , el mismo alelo detrás de muchos casos de síndrome de Gilbert . El UGT1A1*28 se ha asociado con un mayor riesgo de neutropenia y diarrea en pacientes que reciben el fármaco quimioterapéutico irinotecán ^{[17] [18]} debido a la excreción insuficiente del metabolito activo SN-38, que sufre principalmente glucuronidación en el hígado. ^[19] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. recomienda en la etiqueta del fármaco irinotecán que los pacientes con el genotipo *28/*28 reciban una dosis inicial más baja del fármaco. ^{[19] [20]} El alelo *28 también ha mostrado asociaciones con un mayor riesgo de desarrollar diarrea en pacientes que reciben irinotecán . ^{[17] [18]} La variante UGT1A1 *6 , más común en poblaciones asiáticas que la variante *28 , también ha mostrado asociaciones con el desarrollo de toxicidades por irinotecán . Los pacientes que son heterocigotos u homocigotos para el alelo *6 pueden tener un mayor riesgo de desarrollar neutropenia y diarrea en comparación con aquellos con el genotipo UGT1A1 *1/*1 . ^{[17] [18]}

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[§ 1]}

• Glucuronosiltransferasa
• Síndrome de Lucey-Driscoll
• Ictericia neonatal
• Farmacogenómica del cáncer

• UGT1A1+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Página de inicio de la nomenclatura UGT
• Página de PharmGKB para UGT1A1