Subtelómero

Los subtelómeros son segmentos de ADN situados entre las tapas teloméricas y la cromatina.

Los telómeros son estructuras especializadas de ADN y proteínas presentes en los extremos de los cromosomas eucariotas , que evitan su degradación y la fusión cromosómica de extremo a extremo . La mayor parte del ADN telomérico de los vertebrados consiste en largas repeticiones (TTAGGG)n de longitud variable, a menudo de entre 3 y 20 kb. Los subtelómeros son segmentos de ADN entre las tapas teloméricas y la cromatina . En los vertebrados, cada cromosoma tiene dos subtelómeros inmediatamente adyacentes a las largas repeticiones (TTAGGG)n. Los subtelómeros se consideran la región más distal (más alejada del centrómero ) de ADN único en un cromosoma, y ​​son mosaicos inusualmente dinámicos y variables de bloques de secuencia multicromosómicos. Los subtelómeros de especies tan diversas como los humanos, Plasmodium falciparum , Drosophila melanogaster y Saccharomyces cerevisiae son estructuralmente similares en que están compuestos por varios elementos repetidos, pero la extensión de los subtelómeros y la secuencia de los elementos varían mucho entre organismos. ^{[ 1 ]} En la levadura ( S. cerevisiae ), los subtelómeros están compuestos por dos dominios: el dominio proximal y el dominio distal (telomérico). Los dos dominios difieren en el contenido de la secuencia y el grado de homología con otros extremos cromosómicos, y a menudo están separados por un tramo de repeticiones de telómeros degeneradas (TTAGGG) y un elemento llamado 'core X', que se encuentra en todos los extremos cromosómicos y contiene una secuencia de replicación autónoma (ARS) y un sitio de unión de ABF1. ^{[ 2 ] [ 3 ]} El dominio proximal está compuesto por duplicaciones intercromosómicas variables (<1-30 kb ); esta región puede contener genes como Pho , Mel y Mal . ^{[ 4 ]} El dominio distal está compuesto por 0-4 copias en tándem del elemento Y' altamente conservado; el número y la distribución cromosómica de los elementos Y' varían entre las cepas de levadura. ^{[ 5 ]} Entre el núcleo X y el elemento Y' o el núcleo X y la secuencia TTAGGG suele haber un conjunto de 4 elementos de repetición subteloméricos (STR): STR-A, STR-B, STR-C y STR-D que consisten en múltiples copias del motivo telomérico de vertebrados TTAGGG. ^{[ 6 ]}Esta estructura de dos dominios es notablemente similar a la estructura subtelomérica en los cromosomas humanos 20p, 4q y 18p, en la que los dominios subteloméricos proximal y distal están separados por una secuencia de repeticiones degeneradas de TTAGGG, pero la imagen que surge de los estudios de los subtelómeros de otros cromosomas humanos indica que el modelo de dos dominios no se aplica universalmente. ^{[ 1 ]}

Esta estructura con secuencias repetidas es responsable de frecuentes eventos de duplicación, que crean nuevos genes, y de eventos de recombinación, que dan origen a la diversidad de combinaciones. Estas propiedades generan diversidad a escala individual y, por lo tanto, contribuyen a la adaptación de los organismos a sus entornos. Por ejemplo, en Plasmodium falciparum durante la interfase de la etapa eritrocítica , los extremos cromosómicos se agrupan en la periferia del núcleo celular, donde sufren frecuentes deleciones y el efecto de posición del telómero (TPE). Este evento, además de la expansión y deleción de repeticiones subteloméricas, da lugar a polimorfismos en el tamaño de los cromosomas y, por lo tanto, los subtelómeros están sujetos a controles epigenéticos y genéticos. Debido a las propiedades de los subtelómeros, Plasmodium falciparum evade la inmunidad del huésped variando el carácter antigénico y adhesivo de los eritrocitos infectados (véase Transcripciones subteloméricas). ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La variación en las regiones subteloméricas se debe principalmente a la variación en los STR, resultado de la recombinación de grandes segmentos delimitados por secuencias repetidas similares a (TTAGGG)n, las cuales desempeñan un papel importante en la recombinación y la transcripción. Por consiguiente, se observan diferencias de haplotipo (variantes de secuencia de ADN) y de longitud entre individuos.

Los transcritos subteloméricos consisten principalmente en pseudogenes (genes transcritos que producen secuencias de ARN no traducidas a proteínas) o familias de genes . En humanos, codifican receptores olfativos , cadenas pesadas de inmunoglobulina y proteínas de dedos de zinc . En otras especies, varios parásitos como Plasmodium y Trypanosoma brucei han desarrollado sofisticados mecanismos de evasión para adaptarse al entorno hostil que plantea el huésped, como la exposición de antígenos de superficie variables para escapar del sistema inmunitario. Los genes que codifican antígenos de superficie en estos organismos se encuentran en regiones subteloméricas, y se ha especulado que esta ubicación preferida facilita el cambio y la expresión génica, y la generación de nuevas variantes. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Por ejemplo, los genes pertenecientes a la familia var en Plasmodium falciparum (agente de la malaria) se localizan mayoritariamente en regiones subteloméricas. La variación antigénica está orquestada por factores epigenéticos, incluyendo la transcripción monoalélica de var en dominios espaciales separados en la periferia nuclear ( poro nuclear ), marcas de histonas diferenciales en genes var que de otro modo serían idénticos, y el silenciamiento de var mediado por heterocromatina telomérica . Otros factores como el ARN no codificante producido en regiones subteloméricas adyacentes o dentro de los genes var también pueden contribuir a la variación antigénica . ^{[ 11 ] [ 12 ]} En Trypanosoma brucei (agente de la enfermedad del sueño), la variación antigénica de la glicoproteína de superficie variable (VSG) es un mecanismo relevante utilizado por el parásito para evadir el sistema inmunitario del huésped. La expresión de VSG es exclusivamente subtelomérica y ocurre ya sea por activación in situ de un gen VSG silente o por reordenamiento del ADN que inserta una copia silente interna de un gen VSG en un sitio de expresión telomérico activo. A diferencia de Plasmodium falciparum , en Trypanosoma brucei , la variación antigénica está orquestada por factores epigenéticos y genéticos. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

En Pneumocystis jirovecii, la familia de genes de la glicoproteína de superficie principal (MSG) causa variación antigénica. Los genes MSG son como cajas en los extremos de los cromosomas, y solo se transcribe el gen MSG en el locus único UCS (secuencia conservada corriente arriba) . Diferentes genes MSG pueden ocupar el sitio de expresión (UCS), lo que sugiere que la recombinación puede tomar un gen de un conjunto de donantes silentes e instalarlo en el sitio de expresión, posiblemente mediante entrecruzamientos , activando la transcripción de un nuevo gen MSG y cambiando el antígeno de superficie de Pneumocystis jirovecii . El cambio en el sitio de expresión probablemente se ve facilitado por las ubicaciones subteloméricas de los genes MSG expresados ​​y silentes. Una segunda familia de genes subteloméricos, MSR, no está estrictamente regulada a nivel transcripcional, pero puede contribuir a la diversidad fenotípica. La variación antigénica en P. jirovecii está dominada por la regulación genética. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

La pérdida de ADN telomérico mediante ciclos repetidos de división celular se asocia con la senescencia o envejecimiento de las células somáticas. En cambio, las células germinales y cancerosas poseen una enzima, la telomerasa , que previene la degradación de los telómeros y mantiene su integridad, lo que hace que este tipo de células tengan una vida muy larga.

En humanos, el papel de los trastornos subteloméricos se demuestra en la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), la enfermedad de Alzheimer , la epilepsia ^{[ 17 ]} y enfermedades sindrómicas peculiares ( malformaciones y retraso mental). Por ejemplo, la FSHD se asocia con una deleción en la región subtelomérica del cromosoma 4q. Una serie de repeticiones de 10 a >100 kb se localiza en el subtelómero 4q normal, pero los pacientes con FSHD tienen solo de 1 a 10 unidades de repetición. Se cree que esta deleción causa la enfermedad debido a un efecto de posición que influye en la transcripción de genes cercanos, en lugar de a través de la pérdida de la matriz de repeticiones en sí. ^{[ 1 ]}

Los subtelómeros son homólogos a otros subtelómeros ubicados en diferentes cromosomas y son un tipo de elemento transponible , segmentos de ADN que pueden moverse por el genoma. Aunque los subtelómeros son pseudogenes y no codifican proteínas, proporcionan una ventaja evolutiva al diversificar los genes. La duplicación, recombinación y deleción de subtelómeros permiten la creación de nuevos genes y nuevas propiedades cromosómicas. ^{[ 1 ]} Las ventajas de los subtelómeros se han estudiado en diferentes especies como Plasmodium falciparum , ^{[ 1 ]} Drosophila melanogaster , ^{[ 1 ]} y Saccharomyces cerevisiae , ^{[ 1 ]} ya que tienen elementos genéticos similares a los humanos, sin tener en cuenta la longitud y la secuencia. ^{[ 1 ]} Los subtelómeros podrían tener el mismo papel en las plantas, ya que se ha encontrado la misma ventaja en una planta de frijol común conocida como Phaseolus vulgaris . ^{[ 18 ]}

Diferentes variedades de subtelómeros se reorganizan frecuentemente durante la recombinación meiótica y mitótica, lo que indica que los subtelómeros se barajan frecuentemente, lo que causa cambios genéticos nuevos y rápidos en los cromosomas. ^{[ 1 ]} En Saccharomyces cerevisiae , la región de 15 kb del cromosoma 7L en los subtelómeros mantuvo la viabilidad celular en la eliminación de la telomerasa, mientras que la eliminación de los últimos 15 kb aumentó la senescencia cromosómica . ^{[ 19 ]} La eliminación de subtelómeros en células de levadura de fisión, Schizosaccharomyces pombe , no impide que ocurran la mitosis y la meiosis, lo que indica que los subtelómeros no son necesarios para la división celular. ^{[ 20 ]} No son necesarios para el proceso de mitosis y meiosis, sin embargo, los subtelómeros aprovechan la recombinación del ADN celular. La eliminación de subtelómeros en células de Schizosaccharomyces pombe no afecta la regulación de múltiples respuestas al estrés, cuando se tratan con altas dosis de hidroxiurea , camptotecina , radiación ultravioleta y tiabendazol . ^{[ 20 ]} La eliminación de subtelómeros en células de Schizosaccharomyces pombe no afectó la longitud de los telómeros, lo que indica que no juegan un papel en la regulación de la longitud. ^{[ 20 ]} Sin embargo, los subtelómeros influyen fuertemente en el momento de replicación de los telómeros. ^{[ 21 ]} La eliminación de subtelómeros en células de Schizosaccharomyces pombe después de la pérdida de la telomerasa no afecta la supervivencia celular, lo que indica que los subtelómeros no son necesarios para la supervivencia celular. ^{[ 20 ]} Una explicación de por qué los subtelómeros no son necesarios después de la pérdida de la telomerasa es porque los cromosomas pueden usar la circularización intra o intercromosómica ^{[ 22 ]} o HAATI ^{[ 23 ]} para mantener la estabilización cromosómica. Sin embargo, el uso de la circularización intercromosómica genera inestabilidad cromosómica al crear dos centrómeros en un solo cromosoma, causando rotura cromosómica durante la mitosis. En respuesta a esto, el cromosoma podría inducir la inactivación del centrómero para impedir la formación de dos centrómeros, pero esto induciría la formación de heterocromatina en los centrómeros. La heterocromatina puede ser deletérea si se encuentra en una ubicación donde no debería estar. Los subtelómeros son responsables de bloquear la entrada de heterocromatina a la eucromatina.región. Los subtelómeros pueden mitigar los efectos de la invasión de heterocromatina, distribuyéndola alrededor de sus extremos. Sin subtelómeros, la heterocromatina se extendería por la región subtelómera, acercándose demasiado a genes importantes. A esta distancia, la heterocromatina puede silenciar genes cercanos, lo que resulta en una mayor sensibilidad al estrés osmótico . ^{[ 20 ]}

Los subtelómeros realizan funciones esenciales con la proteína Shugoshin . Shugoshin es una proteína del centrómero para la segregación cromosómica durante la meiosis y la mitosis. Hay dos tipos de proteína Shugoshin: SGOL1 y SGOL2 . Sgo1 se expresa solo en la meiosis 1 para la cohesión centromérica de los cromosomas hermanos, ^{[ 24 ]} mientras que Sgo2, expresado en la meiosis y la mitosis, es responsable de la segregación de los cromosomas en los centrómeros en la fase M. En la levadura de fisión, Sgo2 se localiza no solo en los centrómeros, sino también en los subtelómeros. Sgo2 interactúa con los subtelómeros durante la interfase; mitad de la fase G2 y juega un papel importante en la formación del "knob", que es un cuerpo de cromatina altamente condensado. Sgo2 permanece en los subtelómeros, cuyas células carecen de ADN telomérico. Sgo2 reprime la expresión de genes subteloméricos que se encuentran en una vía distinta a la de la heterocromatina mediada por H3K9me3 -Swi6. Sgo2 también ejerce efectos represores sobre la sincronización de la replicación subtelomérica al suprimir Sld3, un factor de replicación, al inicio de la replicación. ^{[ 25 ]} Por lo tanto, Sgo2 regula la expresión génica y la replicación para asegurar una correcta expresión génica subtelomérica y una sincronización adecuada de la replicación.

El análisis de los subtelómeros, especialmente la secuenciación y la elaboración de perfiles de los subtelómeros de los pacientes, es difícil debido a las secuencias repetidas, la longitud de los segmentos y la falta de bases de datos sobre el tema.

• El flujo de información genética. Archivado el 10/07/2010 en Wayback Machine – Archivo PDF. Véase la Tabla 5.5.