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Plasticidad sináptica

Regla de plasticidad sináptica para la estimación de gradientes mediante perturbación dinámica de conductancias En neurociencia , la plasticidad sináptica es la capacidad de las...

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Regla de plasticidad sináptica para la estimación de gradientes mediante perturbación dinámica de conductancias

En neurociencia , la plasticidad sináptica es la capacidad de las sinapsis para fortalecerse o debilitarse con el tiempo, en respuesta a aumentos o disminuciones en su actividad. [ 1 ] Dado que se postula que los recuerdos están representados por circuitos neuronales interconectados en el cerebro , la plasticidad sináptica es uno de los fundamentos neuroquímicos importantes del aprendizaje y la memoria ( véase la teoría hebbiana ).

La teoría de la plasticidad sináptica hebbiana correlativa es una de las ideas más influyentes sobre los cambios que pueden ocurrir en el cerebro al recibir nueva información. Si la célula A participa frecuentemente en la activación de la célula B, entonces la fuerza de su conexión debería aumentar. Este aumento se basa en la causalidad y la repetición entre neuronas individuales dentro de una población neuronal. El factor subyacente es que la sinapsis es responsable de las respuestas correctas. [ 2 ]

El cambio plástico suele ser consecuencia de la alteración del número de receptores de neurotransmisores en una sinapsis. [ 3 ] Existen varios mecanismos subyacentes que cooperan para lograr la plasticidad sináptica, incluyendo cambios en la cantidad de neurotransmisores liberados en una sinapsis y cambios en la eficacia con la que las células responden a dichos neurotransmisores. [ 4 ] Se ha observado que la plasticidad sináptica, tanto en sinapsis excitatorias como inhibitorias , depende de la liberación de calcio postsináptico . [ 3 ]

Descubrimientos históricos

En 1973, Terje Lømo y Tim Bliss describieron por primera vez el fenómeno, ahora ampliamente estudiado, de la potenciación a largo plazo (PLP) en una publicación en el Journal of Physiology . El experimento descrito se realizó en la sinapsis entre la vía perforante y el giro dentado en el hipocampo de conejos anestesiados. Lograron demostrar que una ráfaga de  estímulo tetánico (100 Hz) en las fibras de la vía perforante producía un aumento drástico y duradero en la respuesta postsináptica de las células con las que estas fibras hacen sinapsis en el giro dentado. Ese mismo año, publicaron datos muy similares obtenidos de conejos despiertos. Este descubrimiento fue de particular interés debido al papel propuesto del hipocampo en ciertas formas de memoria.

Mecanismos bioquímicos

Dos mecanismos moleculares para la plasticidad sináptica involucran a los receptores de glutamato NMDA y AMPA . La apertura de los canales NMDA (que se relaciona con el nivel de despolarización celular ) conduce a un aumento en la concentración postsináptica de Ca2 + y esto se ha vinculado con la potenciación a largo plazo (LTP) (así como con la activación de la proteína quinasa ); una fuerte despolarización de la célula postsináptica desplaza completamente los iones de magnesio que bloquean los canales iónicos NMDA y permite que los iones de calcio entren en la célula, lo que probablemente causa LTP, mientras que una despolarización más débil solo desplaza parcialmente los iones Mg2 + , lo que resulta en una menor entrada de Ca2 + a la neurona postsináptica y concentraciones intracelulares de Ca2 + más bajas (que activan las fosfatasas de proteínas e inducen la depresión a largo plazo , LTD). [ 5 ]

Estas quinasas de proteínas activadas fosforilan los receptores excitatorios postsinápticos (por ejemplo, los receptores AMPA ), mejorando la conducción de cationes y, por lo tanto, potenciando la sinapsis. Además, estas señales reclutan receptores adicionales en la membrana postsináptica, estimulando la producción de un tipo de receptor modificado, lo que facilita la entrada de calcio. Esto, a su vez, aumenta la excitación postsináptica ante un estímulo presináptico determinado. Este proceso puede revertirse mediante la actividad de las fosfatasas de proteínas, que desfosforilan estos canales catiónicos. [ 6 ]

El segundo mecanismo depende de una cascada de segundos mensajeros que regula la transcripción genética y los cambios en los niveles de proteínas clave como CaMKII y PKAII. La activación de la vía de segundos mensajeros conduce a un aumento en los niveles de CaMKII y PKAII dentro de la espina dendrítica . Estas proteínas quinasas se han relacionado con el crecimiento en el volumen de la espina dendrítica y procesos de LTP como la adición de receptores AMPA a la membrana plasmática y la fosforilación de canales iónicos para una mayor permeabilidad. [ 7 ] La localización o compartimentalización de las proteínas activadas ocurre en presencia de su estímulo específico, lo que crea efectos locales en la espina dendrítica. El influjo de calcio desde los receptores NMDA es necesario para la activación de CaMKII. Esta activación se localiza en las espinas con estimulación focal y se inactiva antes de propagarse a las espinas adyacentes o al tallo, lo que indica un mecanismo importante de LTP en el que cambios particulares en la activación de proteínas pueden localizarse o compartimentalizarse para mejorar la respuesta de espinas dendríticas individuales. Las espinas dendríticas individuales son capaces de formar respuestas únicas a las células presinápticas. [ 8 ] Este segundo mecanismo puede ser desencadenado por la fosforilación de proteínas, pero tarda más y dura más, proporcionando el mecanismo para el almacenamiento de memoria a largo plazo. La duración de la LTP puede ser regulada por la degradación de estos segundos mensajeros . La fosfodiesterasa , por ejemplo, degrada el segundo mensajero cAMP , que ha sido implicado en el aumento de la síntesis del receptor AMPA en la neurona postsináptica .

Los cambios duraderos en la eficacia de las conexiones sinápticas ( potenciación a largo plazo o LTP) entre dos neuronas pueden implicar la formación y ruptura de contactos sinápticos. Genes como la activina β-A, que codifica una subunidad de la activina A , se regulan positivamente durante la etapa temprana de la LTP. La molécula de activina modula la dinámica de la actina en las espinas dendríticas a través de la vía de la MAP-quinasa . Al cambiar la estructura del citoesqueleto de actina F de las espinas dendríticas, los cuellos de las espinas se alargan, produciendo un mayor aislamiento eléctrico. [ 9 ] El resultado final es el mantenimiento a largo plazo de la LTP. [ 10 ]

El número de canales iónicos en la membrana postsináptica afecta la fuerza de la sinapsis. [ 11 ] La investigación sugiere que la densidad de receptores en las membranas postsinápticas cambia, afectando la excitabilidad de la neurona en respuesta a estímulos. En un proceso dinámico que se mantiene en equilibrio, el receptor N-metil-D-aspartato (receptor NMDA) y los receptores AMPA se agregan a la membrana por exocitosis y se eliminan por endocitosis . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Estos procesos, y por extensión el número de receptores en la membrana, pueden ser alterados por la actividad sináptica. [ 12 ] [ 14 ] Los experimentos han demostrado que los receptores AMPA se entregan a la sinapsis a través de la fusión de la membrana vesicular con la membrana postsináptica a través de la proteína quinasa CaMKII, que se activa por el influjo de calcio a través de los receptores NMDA. CaMKII también mejora la conductancia iónica de AMPA a través de la fosforilación. [ 15 ] Cuando hay activación de alta frecuencia del receptor NMDA, hay un aumento en la expresión de una proteína PSD-95 que aumenta la capacidad sináptica para los receptores AMPA. [ 16 ] Esto es lo que conduce a un aumento a largo plazo de los receptores AMPA y, por lo tanto, de la fuerza y ​​plasticidad sináptica.

Si la fuerza de una sinapsis se refuerza únicamente con la estimulación o se debilita por su ausencia, se desarrollará un bucle de retroalimentación positiva , lo que provocará que algunas células nunca se activen y otras se activen en exceso. Sin embargo, también existen dos formas reguladoras de plasticidad, denominadas escalamiento y metaplasticidad , que proporcionan retroalimentación negativa . [ 14 ] El escalamiento sináptico es un mecanismo principal mediante el cual una neurona puede estabilizar sus tasas de disparo, tanto al alza como a la baja. [ 17 ]

El escalamiento sináptico es un tipo de plasticidad homeostática que se describió por primera vez hace unos 20 años. Es un mecanismo de respuesta de retroalimentación negativa a los cambios crónicos en el nivel de actividad de la red, en el que las fuerzas sinápticas de una neurona se modifican regulando los receptores sinápticos siguiendo un factor de escalamiento multiplicativo universal [ 18 ].[ 14 ] Este efecto se produce gradualmente a lo largo de horas o días, al modificar el número dereceptores NMDAen la sinapsis (Pérez-Otaño y Ehlers, 2005). Dado que la modulación sináptica se correlaciona con la plasticidad homeostática, se han realizado investigaciones que demuestran su influencia en la fisiopatología de diversos trastornos neuropsiquiátricos y neurológicos, como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.La metaplasticidad varía el nivel umbral en el que ocurre la plasticidad, permitiendo respuestas integradas a la actividad sináptica espaciadas en el tiempo y evitando estados saturados de LTP y LTD. Dado que la LTP y la LTD ( depresión a largo plazo ) dependen de la entrada de Ca 2+ a través de los canales NMDA, la metaplasticidad puede deberse a cambios en los receptores NMDA, amortiguamiento de calcio alterado, estados alterados de quinasas o fosfatasas y una preparación de la maquinaria de síntesis de proteínas. [ 19 ] El escalamiento sináptico es un mecanismo homeostático que ayuda a las neuronas a estabilizar su actividad ajustando la fuerza de todas sus sinapsis hacia arriba o hacia abajo en respuesta a cambios prolongados en la entrada. [ 20 ] El circuito neuronal afectado por LTP/LTD y modificado por el escalamiento y la metaplasticidad conduce al desarrollo y regulación del circuito neuronal reverberante de manera hebbiana que se manifiesta como memoria, mientras que los cambios en el circuito neuronal, que comienzan a nivel de la sinapsis, son una parte integral de la capacidad de un organismo para aprender. [ 21 ]

También existe un elemento de especificidad en las interacciones bioquímicas para crear plasticidad sináptica, a saber, la importancia de la ubicación. Los procesos ocurren en microdominios, como la exocitosis de los receptores AMPA, que está regulada espacialmente por la t-SNARE STX4 . [ 22 ] La especificidad también es un aspecto importante de la señalización de CAMKII que involucra calcio en nanodominios. [ 8 ] El gradiente espacial de PKA entre las espinas dendríticas y los tallos también es importante para la fuerza y ​​la regulación de la plasticidad sináptica. [ 7 ] Es importante recordar que los mecanismos bioquímicos que alteran la plasticidad sináptica ocurren a nivel de las sinapsis individuales de una neurona. Dado que los mecanismos bioquímicos están confinados a estos "microdominios", la plasticidad sináptica resultante afecta solo a la sinapsis específica en la que tuvo lugar.

Además, investigaciones recientes han demostrado que la plasticidad sináptica ha inspirado modelos en redes neuronales artificiales y se ha aplicado en la neurociencia computacional y en redes neuronales artificiales para modelar cómo los sistemas aprenden y se adaptan a los cambios en las entradas.El escalamiento sináptico no es solo biológico, sino que también se ha introducido en las redes neuronales artificiales. El escalamiento sináptico ayuda a las redes a aprender de forma más eficaz.Los estudios han demostrado que los enfoques basados ​​en el escalamiento sináptico pueden mejorar aún más el rendimiento en una variedad de arquitecturas de red, incluidas las redes neuronales de alimentación directa y recurrentes. [ 23 ]

Mecanismos teóricos

Un modelo bidireccional de plasticidad sináptica, que describe tanto la potenciación a largo plazo (LTP) como la depresión a largo plazo (LTD), ha demostrado ser necesario para diversos mecanismos de aprendizaje en neurociencia computacional , redes neuronales y biofísica . Se han estudiado exhaustivamente tres hipótesis principales sobre la naturaleza molecular de esta plasticidad, y ninguna tiene por qué ser el mecanismo exclusivo:

  1. Cambio en la probabilidad de liberación de glutamato.
  2. Inserción o eliminación de receptores AMPA postsinápticos.
  3. La fosforilación y desfosforilación inducen un cambio en la conductancia del receptor AMPA.

De estas, las dos últimas hipótesis han sido examinadas matemáticamente recientemente y presentan dinámicas dependientes del calcio idénticas, lo que proporciona una sólida evidencia teórica para un modelo de plasticidad basado en el calcio, que en un modelo lineal donde se conserva el número total de receptores se ve como

dWi(t)dt=1τ([doa2+]i)(Ω([doa2+]i)−Wi),{\displaystyle {\frac {dW_{i}(t)}{dt}}={\frac {1}{\tau ([Ca^{2+}]_{i})}}\left(\Omega ([Ca^{2+}]_{i})-W_{i}\right),}

dónde

  • Wi{\displaystyle W_{i}}es el peso sináptico de lai{\displaystyle i}el axón de entrada,
  • [doa2+]{\displaystyle [Ca^{2+}]}es la concentración de calcio,
  • τ{\displaystyle \tau }es una constante de tiempo que depende de las tasas de inserción y extracción de los receptores de neurotransmisores, que a su vez depende de[doa2+]{\displaystyle [Ca^{2+}]}, y
  • Ω=βAmetroFpag{\displaystyle \Omega =\beta A_{m}^{\rm {fp}}}También es una función de la concentración de calcio que depende linealmente del número de receptores en la membrana de la neurona en un punto fijo.

AmbosΩ{\displaystyle \Omega }yτ{\displaystyle \tau }Se han comprobado experimentalmente y coinciden en los resultados de ambas hipótesis. El modelo realiza importantes simplificaciones que lo hacen inadecuado para predicciones experimentales reales, pero proporciona una base significativa para la hipótesis de una dependencia de la plasticidad sináptica basada en el calcio. [ 24 ]

Plasticidad a corto plazo

La plasticidad sináptica a corto plazo actúa en una escala temporal de decenas de milisegundos a unos pocos minutos, a diferencia de la plasticidad a largo plazo, que dura de minutos a horas. La plasticidad a corto plazo puede fortalecer o debilitar una sinapsis.

Mejora sináptica

La mejora sináptica a corto plazo resulta de una mayor probabilidad de que las terminales sinápticas liberen neurotransmisores en respuesta a potenciales de acción presinápticos. Las sinapsis se fortalecerán durante un breve período debido a un aumento en la cantidad de neurotransmisor empaquetado liberado en respuesta a cada potencial de acción. [ 25 ] Dependiendo de las escalas de tiempo en las que actúa, la mejora sináptica se clasifica como facilitación neuronal , aumento sináptico o potenciación post-tetánica .

depresión sináptica

La fatiga o depresión sináptica se atribuye generalmente al agotamiento de las vesículas fácilmente liberables. La depresión también puede surgir de procesos postsinápticos y de la activación por retroalimentación de los receptores presinápticos. [ 26 ] Se cree que la depresión heterosináptica está relacionada con la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de los astrocitos . [ 27 ]

En la plasticidad sináptica intervienen diversas vías de señalización. Estas vías participan en la creación de nuevas proteínas, su redistribución y la modificación de la transcripción génica [ 28 ] . Las vías más conocidas son las implicadas en la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo. Las etapas posteriores de la LTP requieren nuevas proteínas y cambios en la transcripción génica. Algunas de estas vías incluyen CaMK, nNOS, ERK y Akt. Los receptores acoplados a proteínas G también desempeñan un papel en la plasticidad sináptica. En la depresión, las alteraciones en estas vías pueden afectar tanto a las neuronas como a la glía. Una disminución del tamaño de las células gliales y neuronales puede influir en la pérdida de materia gris observada en varias regiones cerebrales en personas con depresión [ 29 ] .

Plasticidad a largo plazo

La depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) son dos formas de plasticidad a largo plazo, que duran minutos o más, y que ocurren en las sinapsis excitatorias. [ 3 ] La LTD y la LTP dependientes de NMDA se han investigado ampliamente y se ha descubierto que requieren la unión de glutamato y glicina o D-serina para la activación de los receptores NMDA. [ 27 ] Se ha descubierto que el punto de inflexión para la modificación sináptica de una sinapsis es modificable en sí mismo, dependiendo de la historia de la sinapsis. [ 30 ] Recientemente, se han hecho varios intentos para ofrecer un modelo integral que pueda explicar la mayoría de las formas de plasticidad sináptica. [ 31 ]

D-serina

Los astrocitos del hipocampo demuestran que pueden influir en la plasticidad sináptica modulando la presencia de D-serina en la sinapsis. Los astrocitos poseen vesículas donde almacenan D-serina y la liberan al ser estimulados por el glutamato y también por la D-serina como coactivadores de los receptores NMDA, como ya se mencionó. En efecto, esto significa que un factor importante que determina la robustez y consistencia con la que cada sinapsis participará en la señalización asociada a la plasticidad es la cantidad de D-serina presente en dicha sinapsis.

Los astrocitos también demuestran que las células gliales no son simplemente células estructurales de soporte, sino componentes moduladores importantes de la comunicación neuronal que garantizan que los procesos dependientes del receptor NMDA, como la potenciación a largo plazo, se produzcan de forma eficaz.

La alteración en la liberación astrocítica de D-serina reduce la capacidad de las sinapsis para fortalecerse, lo que demuestra la estrecha relación entre la función cognitiva y la regulación glial. Las células gliales controlan la disponibilidad del coagonista del receptor NMDA, D-serina, lo que evidencia aún más el grado de coordinación entre las células gliales y las neuronas en cuanto al momento en que ocurren el aprendizaje y la memoria. En definitiva, esto resalta el importante papel modulador de los astrocitos en el microambiente sináptico necesario para sustentar las adaptaciones sinápticas y la retención de información. [ 32 ]

depresión a largo plazo

La activación breve de una vía excitatoria puede producir lo que se conoce como depresión a largo plazo (LTD) de la transmisión sináptica en muchas áreas del cerebro. La LTD se induce por un nivel mínimo de despolarización postsináptica y un aumento simultáneo de la concentración intracelular de calcio en la neurona postsináptica. La LTD puede iniciarse en sinapsis inactivas si la concentración de calcio se eleva al nivel mínimo requerido por activación heterosináptica, o si se eleva la concentración extracelular. Estas condiciones alternativas capaces de causar LTD difieren de la regla de Hebb y, en cambio, dependen de modificaciones de la actividad sináptica. Se ha descubierto que la liberación de D-serina por los astrocitos conduce a una reducción significativa de la LTD en el hipocampo. [ 27 ] La LTD dependiente de la actividad se investigó en 2011 para las sinapsis eléctricas (modificación de la eficacia de las uniones comunicantes a través de su actividad). [ 33 ] En el cerebro, el cerebelo es una de las estructuras donde la LTD es una forma de neuroplasticidad. [ 34 ]

La depresión a largo plazo (LTD) se induce comúnmente mediante estimulación de baja frecuencia y la función del receptor NMDA en la mediación de la señalización de calcio, lo que resulta en la internalización/desactivación de los receptores AMPA. La función principal de la LTD es equilibrar la potenciación a largo plazo (LTP) y ayudar a evitar el fortalecimiento excesivo de las sinapsis, permitiendo que el cerebro "actualice", "modifique" o "borre" información previamente obsoleta. Por último, la LTD está modulada por varios factores, incluidos factores neurotróficos, estrés, desarrollo, etc., y aún existen lagunas en nuestra comprensión de cómo estas variaciones afectan a la LTD. [ 35 ]

Potenciación a largo plazo

La potenciación a largo plazo, comúnmente conocida como LTP, es un aumento en la respuesta sináptica tras pulsos potenciadores de estímulos eléctricos que se mantiene por encima de la respuesta basal durante horas o más. La LTP implica interacciones entre neuronas postsinápticas y las entradas presinápticas específicas que forman una asociación sináptica, y es específica de la vía de transmisión sináptica estimulada. La estabilización a largo plazo de los cambios sinápticos está determinada por un aumento paralelo de estructuras pre y postsinápticas como el botón axonal , la espina dendrítica y la densidad postsináptica . [ 16 ] A nivel molecular, se ha demostrado que un aumento de las proteínas de andamiaje postsinápticas PSD-95 y Homer1c se correlaciona con la estabilización del agrandamiento sináptico. [ 16 ]

Se ha descubierto que la modificación de la cobertura de astrocitos en las sinapsis del hipocampo resulta de la inducción de LTP , la cual se ha relacionado con la liberación de D-serina , óxido nítrico y la quimiocina s100B por los astrocitos . [ 27 ] La ​​LTP también es un modelo para estudiar la base sináptica de la plasticidad hebbiana. Las condiciones de inducción se asemejan a las descritas para el inicio de la depresión a largo plazo (LTD), pero se requiere una despolarización más fuerte y un mayor aumento de calcio para lograr la LTP. [ 36 ] Los experimentos realizados mediante la estimulación de una matriz de espinas dendríticas individuales han demostrado que la cooperación sináptica de tan solo dos espinas dendríticas adyacentes previene la LTD, permitiendo únicamente la LTP. [ 37 ]

Plasticidad dependiente del tiempo de los impulsos (STDP)

La plasticidad dependiente del tiempo de los potenciales de acción (STDP) es una forma importante y ampliamente estudiada de plasticidad sináptica. Se produce cuando la sincronización precisa de los potenciales de acción en las neuronas presinápticas y postsinápticas determina si una sinapsis se fortalece o se debilita. Generalmente, si una neurona presináptica se activa justo antes que una neurona postsináptica, la sinapsis se intensifica. Por el contrario, si la neurona presináptica se activa después de la postsináptica, la sinapsis se debilita. La STDP proporciona una forma precisa de aprendizaje hebbiano basada en la sincronización que ayuda al cerebro a formar recuerdos y coordinar la actividad neuronal. Además, la STDP puede ocurrir en sinapsis inhibitorias y está influenciada por neuromoduladores como la dopamina y la acetilcolina. [ 38 ]

plasticidad homeostática

Homeostatic plasticity is a form of synaptic plasticity that stabilizes neural activity by modifying synaptic strength and neuronal excitability. This homeostatic mechanism is able to maintain network stability over time, unlike Hebbian plasticity which strengthens or weakens synapses based on activity patterns. Since this mechanism works to tune the ratio between excitatory and inhibitory synaptic inputs, it is especially important over developmental periods when circuits are maturing. Disruptions in homeostatic plasticity have been linked to neurological disorders. [39]

Synaptic strength

The modification of synaptic strength is referred to as functional plasticity. Changes in synaptic strength involve distinct mechanisms of particular types of glial cells, the most researched type being astrocytes.[27]

Synapses are highly specialized structures that mediate communication between neurons. The establishment of changes in synaptic strength involves both the pre and post synaptic mechanisms. It also depends upon the movement and synthesis of receptors and other synaptic proteins.[2]

Computational use of plasticity

Every kind of synaptic plasticity has different computational uses.[40] Short-term facilitation has been demonstrated to serve as both working memory and mapping input for readout, short-term depression for removing auto-correlation. Long-term potentiation is used for spatial memory storage while long-term depression for both encoding space features, selective weakening of synapses and clearing old memory traces respectively. Forward spike-timing-dependent plasticity is used for long range temporal correlation, temporal coding and spatiotemporal coding. The reversed spike-timing-dependent plasticity acts as sensory filtering.

Synaptic plasticity in disease

Synaptic plasticity has been known to be directly implicated in neurological disorders such as Alzheimer's, a neurodegenerative disease that causes problems in memory and learning. Recent research has begun to shift their focus to identify biomarkers in the brain as a way to slow the progression of the disease. Synaptic biomarkers, or proteins found in cerebral spinal fluid, have been found to be linked to early indicators of Alzheimer's disease progression in a study that observed over 700 people:

Se observaron niveles bajos de biomarcadores vinculados a la comunicación neuronal excitatoria, específicamente la pentraxina neuronal (NPTX2), para determinar la correlación. Se encontró que los individuos con niveles bajos de NPTX2 presentaban acumulación de amiloide pero no de tau, lo que indica problemas en los circuitos relacionados con la memoria. Además, estos hallazgos sugieren una falla sináptica temprana antes del desarrollo completo de la enfermedad, ya que la reducción de NPTX2 coincidió con problemas de memoria y atrofia del lóbulo temporal medial.

Por el contrario, se ha descubierto que los niveles anormalmente altos de proteínas 14-3-3, reguladoras de la plasticidad sináptica y la señalización celular, son indicadores de estrés neuronal. Los individuos con altos niveles de estas proteínas presentaban acumulación de amiloide y tau, lo que se relacionó con el estrés y la plasticidad anormal. Niveles más altos de estas proteínas también predijeron un mayor deterioro de la memoria, que se corresponde con la atrofia del hipocampo, es decir, la reducción de su tamaño.

Los biomarcadores sinápticos son extremadamente útiles para comprender enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, ya que ponen de manifiesto anomalías cerebrales en sus etapas iniciales. Proporcionan a los investigadores una forma cuantificable de rastrear los cambios que se producen antes de que se produzca una pérdida neuronal importante. Al identificar los cambios sinápticos precoces, los científicos pueden contribuir a mejorar el diagnóstico, monitorizar la progresión de la enfermedad y desarrollar tratamientos más eficaces.

Plasticidad sináptica y envejecimiento

Con el envejecimiento cerebral, muchas personas experimentan un declive en la memoria y el aprendizaje, lo cual se ha relacionado con cambios en la plasticidad sináptica. El hipocampo, principal área cerebral encargada de la creación de nuevos recuerdos, se ve afectado con la edad. Si bien este debilitamiento de la comunicación neuronal con el envejecimiento se ha considerado la causa principal de los déficits de memoria, los investigadores se han centrado recientemente en determinar los cambios biológicos específicos responsables. Un posible factor es la regulación del gen lGF-2, que produce la proteína lGF-2, conocida por su papel en la memoria y la función sináptica.

El gen lFG-2 interviene en la plasticidad sináptica del hipocampo. En un estudio con ratas, los investigadores observaron una disminución de este gen debido a la metilación, una modificación química que reduce su actividad. Esta disminución de lFG-2 se asoció con un peor rendimiento de la memoria y una potenciación a largo plazo (PLP) débil, un sistema implicado en el fortalecimiento de las sinapsis. Los investigadores fueron más allá y comprobaron si la restauración del gen mediante un método basado en CRISPR aumentaría el promotor de lFG-2 activando las modificaciones del ADN. En ratas de edad avanzada, el tratamiento mejoró con éxito tanto la memoria como la función sináptica, lo que sugiere que revertir estos cambios relacionados con la edad podría ayudar a restaurar la actividad sináptica en cerebros envejecidos.

En resumen, este estudio demuestra la importancia de la actividad genética en los déficits de memoria relacionados con la edad. Cuando el gen lFG-2 se metila en exceso con el envejecimiento, provoca un debilitamiento de la plasticidad sináptica en el hipocampo. Al revertir este cambio, no solo mejora el rendimiento de la memoria, sino que también se fortalece la capacidad del cerebro para reforzar las sinapsis.

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Resumen Archivado el 2 de mayo de 2017 en Wayback Machine
  • Laboratorio Finnerty, Centro MRC para la Investigación de la Neurodegeneración, Londres
  • Conceptos básicos del cerebro: Plasticidad sináptica. La transmisión sináptica es plástica.
  • Plasticidad sináptica , Neurociencia en línea (libro de texto electrónico de neurociencia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas en Houston)

Vídeos, podcasts

  • Plasticidad sináptica: Múltiples mecanismos y funciones - Conferencia del Dr. Robert Malenka, de la Universidad de Stanford . Podcast en vídeo, duración: 1:05:17.
  1. ↑ Kincaid, S., Stickling, CP, Farrell, K., Bae, Y., Patrick, MB, Bhanot, G., Cummings, A., Abraham, J., Alisesky, A., Ferrara, N., Rosenkranz, JA, & Jarome, TJ (2025). El aumento de la metilación del ADN de Igf2 en el hipocampo masculino regula los déficits relacionados con la edad en la plasticidad sináptica y la memoria. *Brain Research Bulletin*, 111509. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2025.111509
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