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Sincitina-1

La sincitina-1, también conocida como enverina, es una proteína presente en los seres humanos y otros primates que está codificada por el gen ERVW-1 ( miembro 1 de la envoltura ...

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La sincitina-1, también conocida como enverina, es una proteína presente en los seres humanos y otros primates que está codificada por el gen ERVW-1 ( miembro 1 de la envoltura del grupo W de retrovirus endógeno ). La sincitina-1 es una proteína de fusión célula-célula cuya función se caracteriza mejor en el desarrollo placentario. [3] [4] La placenta, a su vez, ayuda a la fijación del embrión al útero y al establecimiento de un suministro de nutrientes.

El gen que codifica esta proteína es un elemento retroviral endógeno que es el remanente de una antigua infección retroviral integrada en la línea germinal de los primates. En el caso de la sincitina-1 (que se encuentra en humanos, simios y monos del Viejo Mundo pero no del Nuevo Mundo ), esta integración probablemente ocurrió hace más de 25 millones de años. [5] La sincitina-1 es una de las dos proteínas sincitinas conocidas expresadas en primates catarrinos (la otra es la sincitina-2 ) y uno de los muchos genomas virales incorporados en múltiples ocasiones a lo largo del tiempo evolutivo en diversas especies de mamíferos. [6]

ERVW-1 se encuentra dentro de ERVWE1, [7] [8] un provirus de longitud completa en el cromosoma 7 en el locus 7q21.2 flanqueado por repeticiones terminales largas (LTR) y está precedido por gag (antígeno de grupo) y pol (polimerasa) de ERVW1 dentro del provirus, ambos contienen mutaciones sin sentido que los hacen no codificantes. [9] [10]

La sincitina-1 también está implicada en una serie de patologías neurológicas, en particular la esclerosis múltiple , como inmunógeno .

Desarrollo placentario

La fusión del trofoblasto mediada por sincitina-1 es esencial para el desarrollo normal de la placenta . La barrera placentaria temprana está compuesta por dos capas celulares específicas de la placenta: la capa de citotrofoblasto y la capa de sincitiotrofoblasto . Los citotrofoblastos son células no diferenciadas que se dividen continuamente y el sincitiotrofoblasto es un sincitio celular fusionado, totalmente diferenciado y que no se divide . La expresión de sincitina-1 en la superficie de los citotrofoblastos y el sincitiotrofoblasto median la fusión. La capa de sincitiotrofoblasto es la interfaz entre el feto en desarrollo y el suministro de sangre materna, que forma, junto con la membrana basal subyacente y el endotelio fetal, la barrera placentaria . La barrera placentaria permite el intercambio de nutrientes y desechos, al tiempo que impide que las células, partículas y moléculas inmunitarias maternas y otras pasen a la circulación sanguínea fetal. Los citotrofoblastos se ven obligados a entrar en senescencia mediante la fusión en el sincitiotrofoblasto. [11] Por lo tanto, la proliferación del citotrofoblasto es necesaria para el crecimiento y el mantenimiento de la capa de sinciciotrofoblasto. La expresión de sincitina-1 en los citotrofoblastos promueve la transición G1/S y la proliferación, asegurando así la reposición continua del grupo de citotrofoblastos. [12] El nombre sincitina deriva de su participación en la formación del sincitio , el protoplasma multinucleado del sinciciotrofoblasto. Existe otra proteína de envoltura retroviral endógena expresada en la placenta de una familia de ERV diferente: la sincitina-2 (de HERV-FRD).

Receptor

El receptor de sincitina-1 es el transportador de aminoácidos dependiente de Na 2 ( ASCT2 o SLC1A5 ). [13] [14] Este receptor coloca a la sincitina-1 en un gran grupo de interferencia viral llamado grupo de interferencia del receptor retroviral de tipo D de mamíferos (RDR). [15] Se ha demostrado que la sincitina-1 interfiere con la infección viral in vitro por el virus de la necrosis del bazo, miembro del grupo de interferencia RDR. [16] La sincitina-1 también puede reconocer ASCT1 o SLC1A4 , pero este receptor no es un receptor para el grupo de interferencia RDR. Los estudios de mutación de la sincitina-1 y de ASCT2 han proporcionado información sobre los posibles dominios de unión al receptor y determinantes. Se identificó un supuesto dominio de unión al receptor en la sincitina-1 en los residuos 117-144. [17] La ​​secuencia de aminoácidos en esta región está bien conservada entre los miembros del grupo de interferencia RDR. El motivo SDGGGX 2 DX 2 R está presente en todos los miembros del grupo de interferencia RDR dentro de esta región conservada y puede desempeñar un papel importante en la unión. La evidencia preliminar con sincitina-1 y el virus de la necrosis del bazo indica que este motivo contiene los determinantes de unión de ASCT2. [17] [18] [19]

El ectodominio más grande de ASCT1 y ASCT2, el bucle extracelular 2 (ECL2), contiene en su extremo C una región hipervariable de 21 residuos entre los receptores humanos, de ratón y de hámster. Se ha demostrado que esta región confiere especificidad a la unión al receptor por la mayoría de los miembros del grupo de interferencia RDR. [20] Tanto el patrón de glicosilación como las diferencias en la secuencia de aminoácidos entre los receptores humanos y de roedores son determinantes de la susceptibilidad a la infección por los miembros del grupo de interferencia RDR. Las células murinas (de ratón) que expresan ASCT1 solo son susceptibles a la sincitina-1 y a otra proteína env retroviral endógena (la del retrovirus endógeno de babuino) y solo se ha demostrado que el ASCT1 humano se une a la sincitina-1. [20] Se necesitan más investigaciones para dilucidar los determinantes de unión de ASCT y RDR.

Estructura

La sincitina-1 comparte muchos elementos estructurales con las glicoproteínas retrovirales de clase I (como la gp del virus de la leucemia murina y las gp120 y gp41 del VIH ). Está compuesta por una subunidad de superficie (SU) y una subunidad transmembrana (TM), separadas por un sitio de escisión de furina . [8] Las dos subunidades forman un heterodímero y probablemente estén unidas por un enlace disulfuro entre dos motivos conservados ricos en cisteína: CXXC en la SU y CX 6 CC en la TM. [8] Este heterodímero probablemente forma un homotrímero en la superficie celular. La TM de la sincitina-1 contiene el péptido de fusión y dos repeticiones de heptada separadas por una región de inversión de cadena común a las glicoproteínas retrovirales de clase I. La sincitina-1 es una proteína de membrana de un solo paso y tiene una cola citoplasmática relativamente larga ; Sin embargo, se ha demostrado que el truncamiento de la cola citoplasmática a solo 14 residuos aumenta la actividad fusogénica, lo que indica que es probable que su extremo C esté involucrado en la modulación de la actividad de fusión. [21]

Importancia clínica

Preeclampsia

Las condiciones hipóxicas características de la preeclampsia y el RCIU se asocian con una expresión anormal de sincitina-1 en las células del trofoblasto [22] y el tejido placentario preeclámptico tiene niveles reducidos de expresión de sincitina-1. [23] La expresión anormal de sincitina-1 probablemente juega un papel importante en las patologías placentarias .

Patologías neurológicas

ERVW-1 es un locus único dentro de la familia HERV-W que codifica una proteína env completamente funcional. La expresión de ARNm y proteína del locus ERVW-1 en el tejido neuronal está implicada en la neurodegeneración y el desarrollo de la esclerosis múltiple. La proteína de envoltura de la partícula similar al retrovirus de la esclerosis múltiple (MSRV) comparte una alta similitud de secuencia con la sincitina-1 codificada por ERVW-1 y se ha estudiado durante mucho tiempo como un factor importante en la patogénesis de la EM. [24] El locus genético de la env del MSRV no se ha determinado.

La evidencia preliminar implica la expresión aberrante de ERVW-1 en neuronas y células gliales y la expresión de proteína celular aberrante mediada por HERV-W LTR en la patogénesis del trastorno bipolar y la esquizofrenia . [17] [25]

Referencias

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