Inmunología de sistemas

Las ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) se utilizan para describir la dinámica de los sistemas biológicos . Las EDO se utilizan a escala microscópica , mesoscópica y macroscópica para examinar variables continuas . Las ecuaciones representan la evolución temporal de variables observadas , como concentraciones de proteínas , factores de transcripción o número de tipos celulares . Se utilizan habitualmente para modelar sinapsis inmunológicas , reconocimiento microbiano y migración celular . En los últimos 10 años, estos modelos se han utilizado para estudiar la sensibilidad del TCR a los ligandos agonistas y las funciones de los correceptores CD4 y CD8 . Las tasas cinéticas de estas ecuaciones están representadas por las tasas de unión y disociación de las especies que interactúan. Estos modelos pueden presentar la concentración y el estado estacionario de cada molécula que interactúa en la red . Los modelos de EDO se definen mediante ecuaciones lineales y no lineales , siendo las no lineales las más utilizadas porque son más fáciles de simular en un ordenador ( in silico ) y de analizar . La limitación de este modelo es que, para cada red , se debe conocer la cinética de cada molécula para poder aplicarlo. ^{[ 5 ]}

El modelo de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) se utilizó para examinar cómo los antígenos se unen al receptor de células B. Este modelo era muy complejo, ya que estaba representado por 1122 ecuaciones y seis proteínas de señalización . La herramienta de software utilizada para la investigación fue BioNetGen. ^{[ 6 ]} El resultado del modelo concuerda con el experimento in vivo . ^{[ 7 ]}

El virus de Epstein-Barr (VEB) se modeló matemáticamente con 12 ecuaciones para investigar tres hipótesis que explican la mayor incidencia de mononucleosis en personas jóvenes. Tras realizar simulaciones numéricas, solo las dos primeras hipótesis fueron respaldadas por el modelo. ^{[ 8 ]}

Los modelos de ecuaciones diferenciales parciales (EDP) son una versión extendida del modelo de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO ) , que describe la evolución temporal de cada variable tanto en el tiempo como en el espacio . Las EDP se utilizan a nivel microscópico para modelar variables continuas en la vía de detección y reconocimiento de patógenos . También se aplican para el modelado fisiológico ^{[ 9 ]} para describir cómo interactúan las proteínas y hacia dónde se dirige su movimiento en una sinapsis inmunológica . Estas derivadas son parciales porque se calculan con respecto al tiempo y también con respecto al espacio . A veces, una variable fisiológica como la edad en la división celular puede usarse en lugar de las variables espaciales. Comparando los modelos EDP , que tienen en cuenta la distribución espacial de las células, con los de EDO , las EDP son computacionalmente más exigentes. La dinámica espacial es un aspecto importante de la señalización celular, ya que describe el movimiento de las células dentro de un compartimento tridimensional. Las células T se mueven alrededor de un ganglio linfático tridimensional, mientras que los TCR se encuentran en la superficie de las membranas celulares y, por lo tanto, se mueven dentro de un compartimento bidimensional. ^{[ 10 ]} La distribución espacial de las proteínas es importante especialmente tras la estimulación de las células T , cuando se forma una sinapsis inmunológica ; por lo tanto, este modelo se utilizó en un estudio donde la célula T se activó mediante un péptido agonista débil . ^{[ 11 ]}

Los modelos estocásticos basados ​​en partículas se obtienen a partir de la dinámica de un modelo de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) . Lo que diferencia a este modelo de otros es que considera los componentes como variables discretas , no continuas como los anteriores. Examinan partículas a nivel microscópico y mesoscópico en vías de transducción específicas del sistema inmunitario y en interacciones entre células inmunitarias y cáncer , respectivamente. La dinámica del modelo está determinada por el proceso de Markov , que en este caso expresa la probabilidad de cada estado posible del sistema en función del tiempo mediante ecuaciones diferenciales . Estas ecuaciones son difíciles de resolver analíticamente, por lo que se realizan simulaciones computacionales mediante esquemas cinéticos de Monte Carlo . La simulación se suele llevar a cabo con el algoritmo de Gillespie , que utiliza constantes de reacción derivadas de constantes de velocidad cinética química para predecir si se producirá una reacción. Las simulaciones estocásticas son computacionalmente más exigentes y, por lo tanto, el tamaño y el alcance del modelo son limitados.

La simulación estocástica se utilizó para demostrar que la proteína Ras , una molécula de señalización crucial en las células T , puede tener una forma activa e inactiva. Esto permitió comprender mejor una población de linfocitos que, tras la estimulación, presentaba subpoblaciones activas e inactivas. ^{[ 12 ]}

Los correceptores tienen un papel importante en las primeras etapas de la activación de las células T y se utilizó una simulación estocástica para explicar las interacciones, así como para modelar las células migratorias en un ganglio linfático . ^{[ 13 ]}

Este modelo se utilizó para examinar la proliferación de células T en el sistema linfoide . ^{[ 14 ]}

El modelado basado en agentes (ABM) es un tipo de modelado donde los componentes del sistema observado se tratan como agentes discretos que representan moléculas o células individuales . Estos componentes, denominados agentes en este sistema, pueden interactuar con otros agentes y con el entorno. El ABM permite observar eventos a múltiples escalas y se está popularizando en diversas disciplinas. Se ha utilizado para modelar las interacciones entre las células T CD8+ y las células beta en la diabetes tipo 1 ^{[ 15 ]} y para modelar el rodamiento y la activación de los leucocitos ^{[ 16 ]} .

Los modelos lógicos se utilizan para modelar los ciclos de vida de las células , la sinapsis inmunológica , el reconocimiento de patógenos y las entradas virales a nivel microscópico y mesoscópico. A diferencia de los modelos de EDO , en los modelos logísticos no se requieren detalles sobre la cinética y las concentraciones de las especies que interactúan . Cada especie bioquímica se representa como un nodo en la red y puede tener un número finito de estados discretos, generalmente dos, por ejemplo: ENCENDIDO/APAGADO, alto/bajo, activo/inactivo. Por lo general, los modelos lógicos con solo dos estados se consideran modelos booleanos. Cuando una molécula está en estado APAGADO, significa que no está presente en un nivel suficientemente alto como para producir un cambio en el sistema, no que tenga concentración cero. Por lo tanto, cuando está en estado ENCENDIDO , ha alcanzado una cantidad suficientemente alta como para iniciar una reacción. Este método fue introducido por primera vez por Kauffman. La limitación de este modelo es que solo puede proporcionar aproximaciones cualitativas del sistema y no puede modelar perfectamente eventos concurrentes. ^{[ 17 ]}

Este método se ha utilizado para explorar vías especiales en el sistema inmunitario, como la maduración de la afinidad y la hipermutación en el sistema inmunitario humoral ^{[ 18 ]} y la tolerancia a los factores reumatoides patológicos ^{[ 19 ]} . Las herramientas de simulación que soportan este modelo son DDlab ^{[ 20 ]} , Cell-Devs ^{[ 21 ]} e IMMSIM-C . IMMSIM-C se utiliza con más frecuencia que las demás, ya que no requiere conocimientos de programación informática. La plataforma está disponible como aplicación web pública y se utiliza en cursos de inmunología de pregrado en varias universidades (Princeton, Génova, etc.) ^{[ 22 ] .}

Hasta el momento, en inmunología de sistemas , solo se ha utilizado Rhapsody para el modelado con diagramas de estados . Esta herramienta puede traducir el diagrama de estados a código ejecutable en Java y C++ .

Este método también se utilizó para construir un modelo de infección por el virus de la influenza . Algunos de los resultados no coincidieron con trabajos de investigación anteriores y la red booleana mostró que la cantidad de macrófagos activados aumentó tanto en ratones jóvenes como viejos, mientras que otros sugieren una disminución. ^{[ 23 ]}

El SBML (Systems Biology Markup Language) originalmente solo abarcaba modelos con ecuaciones diferenciales ordinarias , pero recientemente se actualizó para que pudiera aplicarse a modelos booleanos . Casi todas las herramientas de modelado son compatibles con SBML . Existen algunos paquetes de software adicionales para modelar con modelos booleanos : BoolNet, ^{[ 24 ]} GINsim ^{[ 25 ]} y Cell Collective. ^{[ 26 ]}

GINsim ^{[ 28 ]} es una herramienta informática que genera y simula redes genéticas basadas en variables discretas . Basándose en los grafos reguladores y los parámetros lógicos, GINsim ^{[ 29 ]} calcula la evolución temporal del sistema, que se devuelve como un grafo de transición de estados (STG), donde los estados están representados por nodos y las transiciones por flechas. Se utilizó para examinar cómo responden las células T tras la activación de la vía TCR y TLR5 . Estos procesos se observaron tanto por separado como en combinación. Primero, se construyeron los mapas moleculares y los modelos lógicos para ambas vías TCR y TLR5 y luego se fusionaron. Los mapas moleculares se produjeron en CellDesigner ^{[ 30 ]} basados ​​en datos de la literatura y varias bases de datos, como KEGG ^{[ 31 ]} y Reactome ^{[ 32 ]} . Los modelos lógicos fueron generados por GINsim ^{[ 33 ],} donde cada componente tiene el valor de 0 o 1 o valores adicionales cuando se modifica. Luego se aplican reglas lógicas a cada componente, que se denominan nodos lógicos en esta red . Tras la fusión, el modelo final consta de 128 nodos. Los resultados del modelado coincidieron con los experimentales, donde se demostró que el TLR5 es un receptor coestimulador para las células T CD4+ . ^{[ 34 ]}

Boolnet ^{[ 35 ]} es un paquete de R que contiene herramientas para la reconstrucción, el análisis y la visualización de redes booleanas. ^{[ 36 ]}

Cell Collective ^{[ 37 ]} es una plataforma científica que permite a los científicos construir, analizar y simular modelos biológicos sin formular ecuaciones matemáticas ni programar . Incorpora un componente de base de conocimiento que extiende el conocimiento de entidades individuales ( proteínas , genes , células , etc.) a modelos dinámicos . Los datos son cualitativos , pero tienen en cuenta la relación dinámica entre las especies que interactúan. Los modelos se simulan en tiempo real y todo se realiza a través de la web. ^{[ 38 ]}

BioNetGen (BNG) es un paquete de software de código abierto que se utiliza para el modelado basado en reglas de sistemas complejos como la regulación génica , la señalización celular y el metabolismo . El software utiliza grafos para representar diferentes moléculas y sus dominios funcionales , y reglas para explicar las interacciones entre ellas. En el ámbito de la inmunología, se utilizó para modelar las vías de señalización intracelular de la cascada TLR-4. ^{[ 39 ]}

DSAIRM (Enfoque de Sistemas Dinámicos para el Modelado de la Respuesta Inmunitaria) es un paquete de R diseñado para estudiar la dinámica de la infección y la respuesta inmunitaria sin conocimientos previos de programación. ^{[ 40 ]}

Otras aplicaciones y entornos de aprendizaje útiles son: Gepasi, ^{[ 41 ] [ 42 ]} Copasi, ^{[ 43 ]} BioUML , ^{[ 44 ]} Simbiology (MATLAB) ^{[ 45 ]} y Bio-SPICE. ^{[ 46 ]}