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Activador tisular del plasminógeno

El activador tisular del plasminógeno , abreviado como tPA , es una proteína que facilita la disolución de los coágulos sanguíneos . Actúa como una enzima que convierte el plasm...

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El activador tisular del plasminógeno , abreviado como tPA , es una proteína que facilita la disolución de los coágulos sanguíneos . Actúa como una enzima que convierte el plasminógeno en su forma activa , la plasmina , la principal enzima responsable de la disolución de los coágulos. Es una serina proteasa ( EC 3.4.21.68 ) presente en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos . El tPA humano está codificado por el gen PLAT y tiene un peso molecular de aproximadamente 70 kDa en su forma de cadena simple. [ 5 ]

El tPA se puede fabricar mediante técnicas de biotecnología recombinante , produciendo diferentes tipos de activador tisular del plasminógeno recombinante ( rtPA ), como alteplasa , reteplasa y tenecteplasa . Estos fármacos se utilizan en la práctica clínica para tratar el ictus embólico o trombótico , pero están contraindicados y son peligrosos en casos de ictus hemorrágico y traumatismo craneoencefálico. El antídoto para el tPA en caso de toxicidad es el ácido aminocaproico .

Usos médicos

El tPA se utiliza en algunos casos de enfermedades que cursan con coágulos sanguíneos , como la embolia pulmonar , el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular , en un tratamiento médico denominado trombolisis . Su uso más frecuente es en el accidente cerebrovascular isquémico. Puede administrarse sistémicamente, en casos de infarto agudo de miocardio , accidente cerebrovascular isquémico agudo y la mayoría de los casos de embolia pulmonar masiva aguda , o bien mediante un catéter arterial directamente en el lugar de la oclusión, en casos de trombos arteriales periféricos y trombos en las venas profundas proximales de la pierna. [ 6 ]

accidente cerebrovascular isquémico

Estadística

Se han realizado 12 ensayos a gran escala y de alta calidad sobre el rtPA en el ictus isquémico agudo. Un metaanálisis de estos ensayos concluyó que la administración de rtPA dentro de las 6 horas posteriores al ictus aumentó significativamente la probabilidad de supervivencia e independencia en el seguimiento final, especialmente en pacientes tratados dentro de las 3 horas. Sin embargo, se observó una tasa de mortalidad significativa, principalmente por hemorragia intracraneal a los 7 días, pero la mortalidad posterior no fue significativa entre los pacientes tratados y los no tratados. [ 7 ]

Se ha sugerido que si el tPA es eficaz en el ictus isquémico, debe administrarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas , dado que los pacientes acuden a urgencias de forma oportuna. [ 7 ] [ 8 ] Muchas guías nacionales, incluida la de la AHA, han interpretado esta cohorte de estudios como indicativa de que existen subgrupos específicos que pueden beneficiarse del tPA y, por lo tanto, recomiendan su uso dentro de un plazo limitado tras el evento. Las guías del protocolo exigen su uso intravenoso dentro de las tres primeras horas del evento, después de las cuales sus perjuicios pueden superar sus beneficios.

Por ejemplo, la guía de la Red Canadiense de Accidentes Cerebrovasculares establece que "Todos los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo incapacitante que puedan ser tratados dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas deben ser evaluados sin demora para determinar su elegibilidad para el tratamiento" con tPA. [ 9 ] La presentación tardía en el servicio de urgencias conlleva una menor elegibilidad; tan solo el 3% de las personas califican para este tratamiento. [ 10 ] De manera similar, en los Estados Unidos, la ventana de administración solía ser de 3 horas desde el inicio de los síntomas, pero las guías más recientes también recomiendan su uso hasta 4,5 horas después del inicio de los síntomas, dependiendo de la presentación del paciente, los antecedentes médicos, las comorbilidades actuales y el uso de medicamentos. [ 11 ] El tPA parece mostrar beneficios no solo para las oclusiones de grandes arterias sino también para los accidentes cerebrovasculares lacunares . Dado que el tPA disuelve los coágulos sanguíneos , existe riesgo de hemorragia con su uso. [ 12 ] [ 13 ]

Criterios de administración

Se informa que el uso de tPA en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes que cumplen los criterios de elegibilidad, no presentan contraindicaciones y llegan al centro de tratamiento menos de 3 horas después del inicio de los síntomas, se duplicó entre 2003 y 2011. El uso en pacientes con déficits leves, de raza/etnia no blanca y de edad muy avanzada aumentó. Sin embargo, muchos pacientes que cumplían los criterios de elegibilidad no recibieron tratamiento. [ 14 ] [ 15 ]

También se ha administrado tPA a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo mayores de 90 años. Aunque una pequeña fracción de pacientes de 90 años o más tratados con tPA para accidente cerebrovascular isquémico agudo se recupera, la mayoría de los pacientes tienen un mal resultado funcional a los 30 días o fallecen. [ 16 ] Los nonagenarios pueden tener un resultado tan bueno como los octogenarios después del tratamiento con tPA intravenoso para accidente cerebrovascular isquémico agudo. [ 17 ] Además, las personas con congelación tratadas con tPA tuvieron menos amputaciones que aquellas no tratadas con tPA. [ 18 ]

Consenso general sobre el uso

Existe consenso entre los especialistas en accidentes cerebrovasculares de que el tPA es el tratamiento estándar para los pacientes elegibles para un accidente cerebrovascular, y los beneficios superan los riesgos. Existe un debate significativo, principalmente en la comunidad de medicina de urgencias, con respecto a la efectividad del tPA recombinante en el accidente cerebrovascular isquémico . El Grupo NNT sobre medicina basada en la evidencia concluyó que no era apropiado combinar estos doce ensayos en un solo análisis, debido a la heterogeneidad clínica sustancial (es decir, variaciones en el diseño del estudio, el entorno y las características de la población). [ 19 ] Al examinar cada estudio individualmente, el grupo NNT observó que dos de estos estudios mostraron un beneficio para los pacientes que recibieron tPA (y que, utilizando métodos analíticos que consideran defectuosos); cuatro estudios mostraron daño y tuvieron que ser interrumpidos antes de su finalización; y los estudios restantes no mostraron ni beneficio ni daño. Con base en esta evidencia, el Grupo NNT recomendó no utilizar tPA en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. [ 19 ] El Grupo NNT señala que el argumento a favor de la ventana de tiempo de 3 horas surge en gran medida del análisis de dos ensayos: NINDS-2 y los resultados de subgrupos de IST-3. "Sin embargo, suponiendo que la administración temprana (0-3 h) es mejor que la administración tardía (3-4,5 h o 4,5-6 h), los resultados del subgrupo IST-3 sugieren un efecto biológico improbable en el que la administración temprana es beneficiosa, la administración de 3-4,5 h es perjudicial y la administración de 4,5-6 h es nuevamente beneficiosa." [ 19 ] De hecho, incluso la publicación original del ensayo IST-3 encontró que los efectos de la ventana de tiempo no eran predictores significativos del resultado (p=0,61). [ 20 ] En el Reino Unido, las preocupaciones de los especialistas en accidentes cerebrovasculares han llevado a una revisión por parte de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . [ 21 ]

Embolia pulmonar

La embolia pulmonar (coágulos de sangre que se han desplazado a las arterias pulmonares) generalmente se trata con heparina, seguida de warfarina . Si la embolia pulmonar causa inestabilidad grave debido a la alta presión sobre el corazón ("embolia pulmonar masiva") y produce hipotensión, se recomienda el tPA recombinante. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Activadores tisulares del plasminógeno recombinantes (r-tPA)

El tPA se produjo por primera vez mediante técnicas de ADN recombinante en Genentech en 1982. [ 25 ]

Los activadores del plasminógeno tisular se identificaron y aislaron inicialmente de tejidos de mamíferos, tras lo cual se estableció una biblioteca de ADNc utilizando transcriptasa inversa y ARNm de células de melanoma humano. El ARNm mencionado se aisló mediante inmunoprecipitación con anticuerpos . La biblioteca de ADNc resultante se analizó posteriormente mediante secuenciación y se comparó con una biblioteca de genoma completo para confirmar el aislamiento específico de la proteína y su precisión. El ADNc se clonó en un plásmido sintético y se expresó inicialmente en células de E. coli , seguido de células de levadura, con resultados satisfactorios confirmados mediante secuenciación antes de intentarlo en células de mamíferos. Los transformantes se seleccionaron con metotrexato . El metotrexato refuerza la selección al inhibir la actividad de la DHFR , lo que obliga a las células a expresar más DHFR (exógena) y, por consiguiente, más proteína recombinante para sobrevivir. Los transformantes altamente activos se colocaron posteriormente en un fermentador industrial . El tPA secretado al medio de cultivo se aisló y recolectó para uso terapéutico. Para fines farmacéuticos, el tPA fue el primer fármaco producido sintéticamente utilizando células de mamíferos, específicamente células de ovario de hámster chino ( CHO ). El tPA recombinante se conoce comúnmente como r-tPA y se comercializa bajo diversas marcas. [ 26 ] [ 27 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el activador tisular del plasminógeno interactúa con:

Función

Una ilustración simplificada muestra la ruptura del coágulo ( fibrinólisis ), donde las flechas azules indican estimulación y las flechas rojas, inhibición.

El tPA y la plasmina son las enzimas clave de la vía fibrinolítica en la que se produce la generación de plasmina mediada por el tPA.

El tPA escinde el zimógeno plasminógeno en su enlace peptídico Arg561 - Val562, en la serina proteasa plasmina. [ 35 ]

El aumento de la actividad enzimática provoca hiperfibrinólisis , que se manifiesta como sangrado excesivo y/o un aumento de la permeabilidad vascular. [ 36 ] La disminución de la actividad conduce a hipofibrinólisis , que puede resultar en trombosis o embolia .

En pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos, se informó que la disminución de la actividad del tPA estaba asociada con un aumento en la concentración plasmática de P-selectina. [ 37 ]

El activador tisular del plasminógeno también desempeña un papel en la migración celular y la remodelación de los tejidos .

Fisiología y regulación

Mecanismo de acción in vivo del tPA dentro del sistema fibrinolítico. El tPA puede seguir tres vías en el organismo: (1) captado por el hígado y eliminado a través de receptores en este, (2) inhibido por un inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) y posteriormente eliminado del hígado, o (3) mediante la activación del plasminógeno a plasmina para su degradación, dando como resultado un producto de degradación de la fibrina. [ 38 ] [ 39 ]

Una vez en el cuerpo, el tPA puede causar la actividad trombolítica deseada (ver figura) o inactivarse y eliminarse. En el torrente sanguíneo, el tPA tiene una vida media de 4 a 6 minutos. [ 40 ] El tPA puede unirse a un inhibidor del activador del plasminógeno, lo que resulta en la inactivación de su actividad. La proteína es luego eliminada del torrente sanguíneo por el hígado. Uno de los receptores específicos responsables de este proceso es una proteína conocida como proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP1) , que elimina el tPA que está unido al inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) . [ 39 ] Sin embargo, cuando está presente en una concentración suficientemente alta como para contrarrestar los efectos del inhibidor del activador del plasminógeno, el tPA puede unirse al plasminógeno, escindiendo la plasmina unida a él. La plasmina, otro tipo de proteasa , puede unirse a un inhibidor de la plasmina o trabajar para degradar los coágulos de fibrina , que es la principal vía terapéutica. [ 38 ]

Plasticidad sináptica

Se sabe que el tPA participa en algunas formas de plasticidad sináptica , en particular en la depresión a largo plazo , y en consecuencia media en algunos aspectos de la memoria . [ 41 ]

Genética

El activador tisular del plasminógeno es una proteína codificada por el gen PLAT , que se encuentra en el cromosoma 8. El transcrito primario producido por este gen sufre un procesamiento alternativo , produciendo tres ARN mensajeros distintos . [ 42 ]

Modelo teórico completo de t-PA. El dominio dedo está en rojo, el dominio similar al EGF en verde, los dominios kringle 1 y 2 en azul y amarillo respectivamente, y el dominio de serina proteasa en magenta.
Vista de 360 ​​grados del t-PA que muestra su estructura.

Véase también

Referencias

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