TBX15

El factor de transcripción T-box TBX15 es una proteína codificada en humanos por el gen Tbx15 , localizado en el cromosoma 3 en ratones ^{[ 5 ]} y en el cromosoma 1 en humanos. Tbx15 es un factor de transcripción que desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario. Al igual que otros miembros de la subfamilia T-box , Tbx15 se expresa en la notocorda y la estría primitiva , donde participa en la formación y diferenciación del mesodermo. Su expresión disminuye progresivamente tras la segmentación del mesodermo paraxial ^{[ 6 ]} .

La expresión de la caja T en general es un requisito para que un embrión permanezca viable. Las mutaciones heterocigotas nulas de T en ratones dan como resultado colas cortas y algunos defectos en las vértebras sacras. ^{[ 7 ]} Los embriones homocigotos nulos muestran deformidades extremas en el desarrollo mesodérmico: el eje del cuerpo se acorta, la notocorda no se forma y los somitas posteriores nunca se desarrollan. ^{[ 7 ]} La muerte embrionaria ocurre alrededor de los 10 días debido a la falla en la formación del alantoides . ^{[ 7 ]}

Tbx15 desempeña un papel relativamente menor dentro de esta familia. Tbx15 participa en el desarrollo del esqueleto, principalmente asociado con el desarrollo de las extremidades, la columna vertebral y la cabeza. En particular, se ha demostrado que Tbx15 influye en el desarrollo de la escápula u omóplato. ^{[ 8 ]} La expresión de Tbx15 también se observa en los esbozos de las extremidades, en la región craneofacial y en la piel. ^{[ 9 ]} La falta de expresión da lugar al síndrome de Cousin , un trastorno caracterizado por defectos en el desarrollo craneofacial y malformación de la cintura escapular.

Los efectos de Tbx15 también se demuestran en la regulación de la diferenciación de adipocitos, la regulación posicional del mesénquima dorsolateral y el crecimiento de las mitocondrias. Tbx15, junto con SMARCD3 , desencadena el desarrollo de músculos glucolíticos de contracción rápida mediante la activación de la vía de señalización Akt/PKB . ^{[ 10 ]}

El efecto más notable de Tbx15 es su papel en el desarrollo esquelético. Los ratones mutantes nulos para Tbx15 presentan problemas importantes en el desarrollo esquelético, ya que los condrocitos prehipertróficos y las células precursoras mesenquimales no proliferan como se espera. Los moldes cartilaginosos se reducen, con retrasos en la osificación en etapas posteriores del desarrollo fetal. Esto resulta en una reducción del tamaño óseo, así como en alteraciones de la forma del hueso. En la extremidad anterior, la región central de la escápula nunca se forma, lo que resulta en un orificio que la atraviesa. ^{[ 8 ]}

Tbx15 parece desempeñar un papel sinérgico con Gli3 y Alx4 en la formación de las características esqueléticas de la cintura escapular, observándose malformaciones más pronunciadas en casos donde surgen múltiples mutaciones. ^{[ 11 ]} Lo más probable es que esto refleje el papel de Tbx15 en la guía posicional de las células progenitoras. Tbx18 está estrechamente relacionado con Tbx15 y generalmente se coexpresa con Tbx15 en el núcleo del esbozo de la extremidad. Sin embargo, los ratones nulos para Tbx18 no presentan defectos en las extremidades a menos que Pax3 también esté desactivado. ^{[ 12 ]}

Las mutaciones de Tbx15 pueden presentarse en ratones como coloración irregular de la piel o el pelaje. Esto se debe a su función reguladora en la expresión correcta de Agouti. Cuando se desactiva, la expresión de Agouti se desplaza dorsalmente. ^{[ 13 ]} Esto refleja la función de Tbx15 en la determinación del límite dorsoventral de las extremidades durante el desarrollo fetal temprano, más que una influencia directa sobre el ectodermo . Ayuda a regular la diferenciación del mesénquima dorsolateral, que a su vez se utiliza para determinar posteriormente la posición e identidad de la dermis dorsal.

La metilación intrauterina de Tbx15 desempeña un papel en el crecimiento fetal general, y la hipometilación tiene un efecto demostrable en el funcionamiento placentario. Posteriormente se produce una restricción del crecimiento intrauterino vascular , que puede correlacionarse con un aumento de las tasas de preeclampsia . ^{[ 14 ]} Tbx15 también regula negativamente la masa mitocondrial y la tasa de expresión mitocondrial basal, reduciéndose ambas significativamente si el gen se sobreexpresa. ^{[ 15 ]}

Tbx15 participa en la diferenciación de los adipocitos , con una expresión 260 veces mayor en los preadipocitos subcutáneos que en los preadipocitos epididimarios (viscerales). La sobreexpresión de Tbz15 puede provocar una diferenciación deficiente y niveles anormalmente bajos de triglicéridos. ^{[ 15 ]} Es crucial destacar que Tbx15 se expresa selectivamente en el tejido adiposo marrón y "brite". Los organismos con silenciamiento génico no muestran cambios en los adipocitos blancos, pero sí una expresión reducida de los genes marcadores directamente implicados en la expresión de los adipocitos marrones. ^{[ 16 ]}

Tbx15 es notable como un marcador potencial para el cáncer, y su sobreexpresión se correlaciona con una apoptosis reducida en las células cancerosas. ^{[ 17 ]}

Las variantes inactivadoras bialélicas del gen TBX15 pueden causar una afección hereditaria recesiva denominada síndrome del primo . La mutación produce una truncación prematura de la proteína, lo que genera una secuencia de aminoácidos con cambio de sentido . La proteína resultante conserva una caja T intacta y aún es capaz de unirse a la secuencia de ADN diana in vitro, pero se degrada rápidamente. ^{[ 18 ]} Esta afección se asocia con baja estatura, deformidades craneales y faciales, y subdesarrollo del omóplato y la pelvis. ^{[ 18 ]}

El síndrome del primo tiene un trastorno equivalente en ratones, conocido como oreja caída; la misma mutación del gen Tbx15 se observa en ambas especies. ^{[ 18 ]} La oreja caída también produce malformaciones craneofaciales, principalmente una posición y desarrollo anormales de la oreja. La oreja caída también se asocia con características anormales del color de la piel en ratones debido al papel del gen Tbx15 en el establecimiento del patrón dorsoventral del color de la piel y el pelaje. ^{[ 13 ]}