Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

2,3,7,8-Tetraclorodibenzodioxina

Tetradioxin Tetrachlorodibenzodioxin Tetrachlorodibenzo-''p''-dioxin"},"Section1":{"wt":"{{Chembox Identifiers\n| Abbreviations = TCDD; TCDBD\n| UNII_Ref = {{fdacite|changed|FDA...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Este es un buen artículo. Haz clic aquí para obtener más información.

La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p - dioxina ( TCDD ) es una dibenzo-p-dioxina policlorada ( a veces abreviada , aunque de forma imprecisa, como simplemente dioxina ) [ 3 ] con la fórmula química C12H4Cl4O2 . La TCDD pura es un sólido incoloro sin olor perceptible a temperatura ambiente. Generalmente se forma como producto no deseado en procesos de combustión de materiales orgánicos o como subproducto en síntesis orgánica .

El TCDD es el compuesto ( congénere ) más potente de su serie ( dibenzodioxinas policloradas , conocidas como PCDD o simplemente dioxinas) y se hizo conocido como contaminante en el Agente Naranja , un herbicida utilizado en la Guerra de Vietnam . [ 4 ] El TCDD se liberó al medio ambiente en el desastre de Seveso . [ 5 ] Es un contaminante orgánico persistente .

Actividad biológica en humanos y animales

El TCDD y los compuestos similares a las dioxinas actúan a través de un receptor específico presente en todas las células: el receptor de hidrocarburos arílicos (AH) . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Este receptor es un factor de transcripción que participa en la expresión de genes ; se ha demostrado que altas dosis de TCDD aumentan o disminuyen la expresión de varios cientos de genes en ratas. [ 9 ] Estos genes incluyen los genes de las enzimas responsables de la degradación de compuestos extraños y a menudo tóxicos. Mediante el proceso de inducción enzimática , el TCDD aumenta la activación de las enzimas responsables de la degradación de hidrocarburos policíclicos carcinogénicos como el benzo(a)pireno . [ 10 ]

Estos hidrocarburos policíclicos también activan el receptor AH, pero en menor medida que el TCDD y solo temporalmente. [ 10 ] Incluso muchos compuestos naturales presentes en las verduras provocan cierta activación del receptor AH. [ 11 ] [ 12 ] Este fenómeno puede considerarse adaptativo y beneficioso, ya que protege al organismo de sustancias tóxicas y cancerígenas. Sin embargo, la estimulación excesiva y persistente del receptor AH conlleva multitud de efectos adversos. [ 10 ]

La función fisiológica del receptor AH ha sido objeto de investigación continua. [ 13 ] Una función evidente es aumentar la actividad de las enzimas que degradan sustancias químicas extrañas o sustancias químicas normales del cuerpo según sea necesario. Sin embargo, parece haber muchas otras funciones, relacionadas con el desarrollo de diversos órganos y los sistemas inmunitarios u otras funciones reguladoras. [ 13 ] El receptor AH está altamente conservado filogenéticamente, con una historia de al menos 600 millones de años, y se encuentra en todos los vertebrados. Sus análogos ancestrales son importantes proteínas reguladoras incluso en especies más primitivas. [ 8 ] De hecho, los animales knock-out sin receptor AH son propensos a enfermedades y problemas de desarrollo. [ 8 ] En conjunto, esto implica la necesidad de un grado basal de activación del receptor AH para lograr una función fisiológica normal.

Toxicidad en humanos

En 2000, el Grupo de Expertos de la Organización Mundial de la Salud consideró la toxicidad para el desarrollo como el riesgo más pertinente de las dioxinas para los seres humanos. [ 14 ] Debido a que las personas suelen estar expuestas simultáneamente a varios compuestos químicos similares a las dioxinas, se ofrece una descripción más detallada en dioxinas y compuestos similares a las dioxinas .

Efectos del desarrollo

En Vietnam y Estados Unidos, se observaron defectos teratogénicos o congénitos en niños de personas expuestas al Agente Naranja o al 2,4,5-T que contenía TCDD como impureza del proceso de producción. Sin embargo, ha habido cierta incertidumbre sobre el vínculo causal entre la exposición al Agente Naranja y las dioxinas. En 2006, un metaanálisis indicó una gran heterogeneidad entre los estudios y enfatizó la falta de consenso sobre el tema. [ 15 ] Los defectos más estadísticamente significativos fueron la muerte fetal , el paladar hendido y los defectos del tubo neural , con espina bífida . Posteriormente, se informaron algunos defectos dentales y efectos neuroevolutivos limítrofes. [ 3 ] Después del accidente de Seveso , se observaron defectos en el desarrollo dental, cambios en la proporción de sexos y disminución de la calidad del esperma. [ 3 ] Se han demostrado claramente varios efectos en el desarrollo después de altas exposiciones mixtas a dioxinas y compuestos similares a las dioxinas, los más dramáticos en las catástrofes de Yusho y Yu-chen, en Japón y Taiwán, respectivamente. [ 3 ]

Cáncer

Existe un amplio consenso en que el TCDD no es directamente mutagénico ni genotóxico . [ 16 ] Su principal acción es la promoción del cáncer; promueve la carcinogenicidad iniciada por otros compuestos. Dosis muy altas pueden, además, causar cáncer indirectamente; uno de los mecanismos propuestos es el estrés oxidativo y el consiguiente daño al ADN por oxígeno. [ 17 ] Existen otras explicaciones, como la disrupción endocrina o la alteración de la transducción de señales. [ 16 ] [ 18 ] Las actividades de disrupción endocrina parecen depender de la etapa de la vida, siendo antiestrogénicas cuando el estrógeno está presente (o en alta concentración) en el cuerpo, y estrogénicas en ausencia de estrógeno. [ 19 ]

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasificó el TCDD como carcinógeno para los humanos ( grupo 1 ). [ 20 ] [ 21 ] En los estudios de cohortes ocupacionales disponibles para la clasificación, el riesgo fue débil y límite detectable, incluso en exposiciones muy altas. [ 22 ] [ 23 ] [ 3 ] Por lo tanto, la clasificación se basó, en esencia, en experimentos con animales y consideraciones mecanicistas. [ 20 ] Esto fue criticado como una desviación de las reglas de clasificación de la IARC de 1997. [ 24 ] El principal problema con la clasificación de la IARC es que solo evalúa el peligro cualitativo, es decir, la carcinogenicidad en cualquier dosis, y no el riesgo cuantitativo en diferentes dosis. [ 3 ] Según un artículo de 2006 de Molecular Nutrition & Food Research , hubo debates sobre si el TCDD era carcinógeno solo en dosis altas que también causan daño tóxico a los tejidos. [ 16 ] [ 17 ] [ 25 ] Una revisión de 2011 concluyó que, después de 1997, estudios posteriores no respaldaron una asociación entre la exposición a TCDD y el riesgo de cáncer. [ 26 ] Uno de los problemas es que en todos los estudios ocupacionales los sujetos han estado expuestos a una gran cantidad de sustancias químicas, no solo a TCDD. Para 2011, se informó que los estudios que incluyen la actualización de los estudios de veteranos de Vietnam de la Operación Ranch Hand , habían concluido que después de 30 años los resultados no proporcionaron evidencia de enfermedad. [ 27 ] Por otro lado, los estudios más recientes en la población de Seveso respaldan la carcinogenicidad de TCDD en dosis altas. [ 19 ] [ 28 ]

En 2004, un artículo en el International Journal of Cancer proporcionó evidencia epidemiológica directa de que el TCDD u otras dioxinas no causan sarcoma de tejidos blandos a dosis bajas, aunque este cáncer se ha considerado típico de las dioxinas. De hecho, hubo una tendencia a la disminución del cáncer. [ 29 ] Esto se denomina respuesta a la dosis en forma de J: las dosis bajas disminuyen el riesgo, y solo las dosis más altas lo aumentan, según un artículo de 2005 en la revista Dose-Response . [ 30 ]

Recomendaciones de seguridad

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) derivó en 2001 una ingesta mensual tolerable provisional (IMTP) de 70 pg TEQ /kg de peso corporal. [ 31 ] La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) estableció una dosis de referencia oral (RfD) de 0,7 pg/kg p.c. por día para TCDD [ 32 ] (véase la discusión sobre las diferencias en [ 3 ] ).

Según el Instituto Aspen , en 2011:

El límite ambiental general en la mayoría de los países es de 1000 ppt TEq en suelos y 100 ppt en sedimentos. La mayoría de los países industrializados tienen concentraciones de dioxinas en suelos inferiores a 12 ppt. La Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades de EE. UU. ha determinado que los niveles superiores a 1000 ppt TEq en el suelo requieren intervención, incluyendo investigación, vigilancia, estudios de salud, educación comunitaria y médica, e investigación de la exposición. La EPA está considerando reducir estos límites a 72 ppt TEq. Este cambio aumentaría significativamente el volumen potencial de suelo contaminado que requiere tratamiento. [ 33 ] [ 34 ]

Toxicología animal

La mayor parte de la información sobre la toxicidad de los compuestos similares a las dioxinas se basa en estudios con animales que utilizan TCDD. [ 4 ] [ 8 ] [ 35 ] [ 36 ] Casi todos los órganos se ven afectados por altas dosis de TCDD. En estudios de toxicidad a corto plazo en animales, los efectos típicos son anorexia y emaciación, e incluso después de una dosis enorme, los animales mueren solo de 1 a 6 semanas después de la administración de TCDD. [ 36 ] Especies aparentemente similares tienen sensibilidades variables a los efectos agudos: la dosis letal para un conejillo de indias es de aproximadamente 1  μg/kg, pero para un hámster es de más de 1000  μg/kg. Una diferencia similar puede verse incluso entre dos cepas diferentes de ratas. [ 36 ] Se observan diversas respuestas hiperplásicas (crecimiento excesivo) o atróficas (emaciación) en diferentes órganos; la atrofia del timo es muy típica en varias especies animales. El TCDD también afecta el equilibrio de varias hormonas. En algunas especies, pero no en todas, se observa toxicidad hepática grave. [ 8 ] [ 36 ] Teniendo en cuenta las bajas dosis de dioxinas en la población humana actual, solo se han considerado dos tipos de efectos tóxicos que representan un riesgo relevante para los humanos: efectos en el desarrollo y cáncer. [ 3 ] [ 8 ]

Efectos del desarrollo

Los efectos en el desarrollo ocurren a dosis muy bajas en animales. Estos incluyen teratogenicidad manifiesta como paladar hendido e hidronefrosis . [ 37 ] El desarrollo de algunos órganos puede ser incluso más sensible: dosis muy bajas perturban el desarrollo de los órganos sexuales en roedores, [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] y el desarrollo de los dientes en ratas. [ 40 ] Esto último es importante ya que también se observaron deformidades dentales después del accidente de Seveso [ 41 ] y posiblemente después de una lactancia materna prolongada de bebés en las décadas de 1970 y 1980, cuando las concentraciones de dioxina en Europa eran aproximadamente diez veces mayores que en la actualidad. [ 42 ]

Cáncer

El cáncer puede inducirse en animales en muchos sitios. A dosis suficientemente altas, el TCDD ha causado cáncer en todos los animales analizados. El más sensible es el cáncer de hígado en ratas hembras, y esto ha sido durante mucho tiempo una base para la evaluación de riesgos. [ 43 ] La dosis-respuesta del TCDD en la inducción de cáncer no parece ser lineal, [ 25 ] y existe un umbral por debajo del cual parece no causar cáncer. El TCDD no es mutagénico ni genotóxico, es decir, no es capaz de iniciar el cáncer, y el riesgo de cáncer se basa en la promoción [ 16 ] del cáncer iniciado por otros compuestos o en efectos indirectos como la alteración de los mecanismos de defensa del cuerpo, por ejemplo, al prevenir la apoptosis o muerte programada de células alteradas. [ 23 ] [ 7 ] La carcinogenicidad está asociada con el daño tisular, y a menudo se considera secundaria al daño tisular. [ 16 ]

En ciertas condiciones, el TCDD puede potenciar los efectos carcinogénicos de otros compuestos. Un ejemplo es el benzo(a)pireno , que se metaboliza en dos etapas: oxidación y conjugación. La oxidación produce carcinógenos epóxido que se detoxifican rápidamente mediante conjugación, pero algunas moléculas pueden escapar al núcleo celular y unirse al ADN, causando una mutación que da lugar al inicio del cáncer. Cuando el TCDD aumenta la actividad de las enzimas oxidativas más que la de las enzimas de conjugación, los intermediarios epóxido pueden aumentar, incrementando la posibilidad de inicio del cáncer. Por lo tanto, una activación beneficiosa de las enzimas detoxificantes puede provocar efectos secundarios perjudiciales. [ 44 ]

Fuentes

El TCDD nunca se ha producido comercialmente excepto como un producto químico puro para investigación científica. Sin embargo, se forma como un subproducto de síntesis cuando se producen ciertos clorofenoles o herbicidas de ácido clorofenoxiacético . [ 45 ] También puede formarse junto con otras dibenzodioxinas y dibenzofuranos policlorados en cualquier combustión de hidrocarburos donde haya cloro presente, especialmente si también están presentes ciertos catalizadores metálicos como el cobre. [ 46 ] Por lo general, se produce una mezcla de compuestos similares a las dioxinas, [ 3 ] por lo tanto, un tratado más completo se encuentra en dioxinas y compuestos similares a las dioxinas .

La mayor producción se produce por la incineración de residuos, la producción de metales y la combustión de combustibles fósiles y madera. [ 47 ] La producción de dioxinas generalmente se puede reducir aumentando la temperatura de combustión. Las emisiones totales de PCCD / Fs en EE. UU. se redujeron de aproximadamente 14  kg TEq en 1987 a 1,4  kg TEq en 2000. [ 48 ]

Historia

El TCDD fue sintetizado por primera vez en el laboratorio en 1957 [ 49 ] por Wilhelm Sandermann, quien también descubrió los efectos del compuesto.

Casos de exposición

Fotografía de Viktor Yushchenko tras ser envenenado con TCDD. El TCDD suele provocar engrosamiento y desfiguración de la piel.

Se han producido numerosos incidentes en los que personas han estado expuestas a altas dosis de TCDD.

  • En 1953, se produjo un accidente por sobrecalentamiento en BASF durante la cloración de óxido de difenilo , como consecuencia del cual varios trabajadores desarrollaron cloracné severo . Casos similares habían ocurrido 6 años antes en los EE. UU. y en 1952, 1954 y 1956 en la empresa Boehringer Ingelheim . [ 50 ]
  • En 1976, miles de habitantes de Seveso , Italia, estuvieron expuestos a TCDD tras una liberación accidental de varios kilogramos de TCDD de un tanque de presión. Muchos animales murieron y  se observaron altas concentraciones de TCDD, de hasta 56 ng/g de grasa, especialmente en niños que jugaban al aire libre y consumían alimentos locales. Los efectos agudos se limitaron a unos 200 casos de cloracné. [ 51 ] Los efectos a largo plazo parecen incluir un ligero exceso de mieloma múltiple y leucemia mieloide , [ 19 ] así como algunos efectos en el desarrollo, como alteraciones en el desarrollo dental [ 41 ] y un exceso de niñas nacidas de padres que estuvieron expuestos en la infancia. [ 52 ] Se han sospechado otros efectos a largo plazo, pero la evidencia no es muy sólida. [ 5 ]
  • En Times Beach , Missouri , varios cientos de personas fueron envenenadas por concentraciones extremadamente altas de TCDD debido a Russell Martin Bliss, quien roció aceite residual contaminado con TCDD en caminos polvorientos para evitar grandes nubes de polvo. Bliss obtuvo el aceite residual de NEPACCO , una empresa que producía defoliantes y bactericidas. Nadie fue acusado en relación con el incidente, y la ciudad de Times Beach fue abandonada y disuelta tras una investigación de los CDC y la EPA . Este caso se considera la mayor contaminación por TCDD en un área civil en la historia de Estados Unidos .
  • En Viena , dos mujeres se intoxicaron en su lugar de trabajo en 1997, y las concentraciones medidas en una de ellas fueron las más altas jamás registradas en un ser humano: 144  ng/g de grasa. Esto representa aproximadamente 100 000 veces las concentraciones en la mayoría de las personas y unas 10 000 veces la suma de todos los compuestos similares a las dioxinas en jóvenes. Sobrevivieron, pero sufrieron de cloracné severo durante varios años. La intoxicación probablemente ocurrió en octubre de 1997, pero no se descubrió hasta abril de 1998. En el instituto donde las mujeres trabajaban como secretarias, se encontraron altas concentraciones de TCDD en uno de los laboratorios, lo que sugiere que el compuesto se había producido allí. La investigación policial no encontró pruebas claras de delito y nadie fue procesado. Aparte de malestar general y amenorrea, hubo pocos otros síntomas o hallazgos anormales en los análisis de laboratorio. [ 53 ]
  • En 2004, el candidato presidencial ucraniano Viktor Yushchenko fue envenenado con una dosis elevada de TCDD. Su concentración sanguínea de TCDD fue de 108 ng/g de grasa, [ 54 ] la segunda más alta jamás registrada. Esta concentración implica una dosis superior a 2 mg, o 25 μg/kg de peso corporal. Sufrió de cloracné durante muchos años, pero tras un malestar inicial, otros síntomas o hallazgos de laboratorio anormales fueron escasos. [ 54 ]  
  • Un área de tierra contaminada en Italia, conocida como el Triángulo de la Muerte , está contaminada con TCDD debido a años de vertido ilegal de residuos por parte del crimen organizado. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Guía de bolsillo del NIOSH sobre riesgos químicos. "#0594" . Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH).
  2. ↑ Shiu WY; et al. (1988). "Propiedades físico-químicas de las dibenzo -p- dioxinas cloradas". Environ Sci Technol . 22 (6): 651– 658. Bibcode : 1988EnST...22..651S . doi : 10.1021/es00171a006 . S2CID 53459209 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Tuomisto, Jouko (2019). "Dioxinas y compuestos similares a las dioxinas: toxicidad en humanos y animales, fuentes y comportamiento en el medio ambiente" . WikiJournal of Medicine . 6 : 8. doi : 10.15347/wjm/2019.008 .
  4. 1 2 Schecter A, Birnbaum L, Ryan JJ, Constable JD (2006). "Dioxinas: una visión general". Environ. Res . 101 (3): 419– 28. Bibcode : 2006ER....101..419S . doi : 10.1016/j.envres.2005.12.003 . PMID 16445906 . 
  5. 1 2 M.H. Sweeney; P. Mocarelli (2000). "Efectos en la salud humana tras la exposición a 2,3,7,8-TCDD". Food Addit. Contam . 17 (4): 303– 316. doi : 10.1080/026520300283379 . PMID 10912244 . S2CID 11814994 .  
  6. ↑ L. Poellinger (2000). "Aspectos mecanísticos: el receptor de dioxina (hidrocarburo arílico)". Food Additives and Contaminants . 17 (4): 261– 6. doi : 10.1080/026520300283333 . PMID 10912240. S2CID 22295283 .  
  7. 1 2 Mandal PK (mayo de 2005). "Dioxina: una revisión de sus efectos ambientales y su biología del receptor de hidrocarburos arílicos". J. Comp. Physiol. B . 175 (4): 221– 30. doi : 10.1007/s00360-005-0483-3 . PMID 15900503 . S2CID 20508397 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 J. Lindén; S. Lensu; J. Tuomisto; R. Pohjanvirta. (2010). "Dioxinas, el receptor de hidrocarburos arílicos y la regulación central del balance energético. Una revisión". Frontiers in Neuroendocrinology . 31 (4): 452– 478. doi : 10.1016/j.yfrne.2010.07.002 . PMID 20624415 . S2CID 34036181 .  
  9. ↑ Tijet N, Boutros PC, Moffat ID, et al. (2006). "El receptor de hidrocarburos regula baterías genéticas distintas dependientes e independientes de dioxinas". Farmacología molecular . 69 (1): 140– 153. doi : 10.1124/mol.105.018705 . PMID 16214954. S2CID 1913812 .   
  10. 1 2 3 Okey AB (julio de 2007). "Una odisea del receptor de hidrocarburos arílicos hacia las costas de la toxicología: la Conferencia Deichmann, Congreso Internacional de Toxicología-XI" . Toxicol. Sci . 98 (1): 5– 38. doi : 10.1093/toxsci/kfm096 . PMID 17569696 . 
  11. ↑ Mandlekar S, Hong JL, Kong AN (agosto de 2006). "Modulación de las enzimas metabólicas por fitoquímicos dietéticos: una revisión de los mecanismos subyacentes a los efectos beneficiosos frente a los desfavorables". Curr. Drug Metab . 7 (6): 661– 75. doi : 10.2174/138920006778017795 . PMID 16918318 . 
  12. ↑ DeGroot, Danica; He, Guochun; Fraccalvieri, Domenico; Bonati, Laura; Pandini, Allesandro; Denison, Michael S. (2011). «Ligandos del AHR: Promiscuidad en la unión y diversidad en la respuesta». El receptor AH en biología y toxicología . John Wiley & Sons, Ltd. pp. 63–79 . doi : 10.1002/9781118140574.ch4 . ISBN  9781118140574.
  13. 1 2 Rothhammer, V; Quintana, FJ (marzo de 2019). "El receptor de hidrocarburos arílicos: un sensor ambiental que integra las respuestas inmunitarias en la salud y la enfermedad". Nature Reviews. Immunology . 19 (3): 184– 197. doi : 10.1038/s41577-019-0125-8 . PMID 30718831. S2CID 59603271 .  
  14. ↑ "Consulta sobre la evaluación del riesgo para la salud de las dioxinas: reevaluación de la ingesta diaria tolerable (IDT): Resumen ejecutivo". Food Additives & Contaminants . 17 (4): 223– 240. 2000. doi : 10.1080/713810655 . PMID 10912238. S2CID 216644694 .  
  15. ↑ Ngo, Anh D; Taylor, Richard; Roberts, Christine L; Nguyen, Tuan V (2006). "Asociación entre el Agente Naranja y defectos congénitos: revisión sistemática y metaanálisis" . Revista Internacional de Epidemiología . 35 (5): 1220– 1230. doi : 10.1093/ije/dyl038 . PMID 16543362 . 
  16. 1 2 3 4 5 Y.P. Dragan; D. Schrenk (2000). "Estudios en animales que abordan la carcinogenicidad del TCDD (o compuestos relacionados) con énfasis en la promoción de tumores". Food Additives and Contaminants . 17 (4): 289– 302. doi : 10.1080/026520300283360 . PMID 10912243 . S2CID 24500449 .  
  17. 1 2 M. Viluksela; et al. (2000). "Actividad promotora de tumores hepáticos de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p- dioxina (TCDD) en cepas de ratas sensibles y resistentes a la TCDD". Cancer Res . 60 (24): 6911–620 . PMID 11156390 .  
  18. ↑ Knerr S, Schrenk D (octubre de 2006). "Carcinogenicidad de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina en modelos experimentales". Mol Nutr Food Res . 50 (10): 897–907 . doi : 10.1002/mnfr.200600006 . PMID 16977593 . 
  19. 1 2 3 Angela Cecilia Pesatori; Dario Consonni; Maurizia Rubagotti; Paolo Grillo; Pier Alberto Bertazzi (2009). "Incidencia de cáncer en la población expuesta a dioxinas después del "accidente de Seveso": veinte años de seguimiento" . Environmental Health . 8 (1): 39. Bibcode : 2009EnvHe...8...39P . doi : 10.1186 / 1476-069X-8-39 . PMC 2754980. PMID 19754930 .  
  20. 1 2 Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (1997). Dibenzo-para-dioxinas policloradas y dibenzofuranos policlorados . Monografías sobre la evaluación de los riesgos carcinogénicos para los seres humanos. Vol. 69. Lyon: IARC. ISBN  978-92-832-1269-0.
  21. ↑ Grupo de Trabajo de la IARC sobre la Evaluación del Riesgo Carcinogénico para los Seres Humanos (2012). 2,3,7,8-tetraclorodibenzopara-dioxina, 2,3,4,7,8-pentaclorodibenzofurano y 3,3',4,4',5-pentaclorobifenilo . Vol. 100F. Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. págs. 339–378 .  
  22. ^ Kogevinas M, Becher H, Benn T, Bertazzi PA, Boffetta P, Bueno-de-Mesquita HB, Coggon D, Colin D, Flesch-Janys D, Fingerhut M, Green L, Kauppinen T, Littorin M, Lynge E, Mathews JD, Neuberger M, Pearce N, Saracci R (1997). "Mortalidad por cáncer en trabajadores expuestos a herbicidas fenoxi, clorofenoles y dioxinas" . Soy J Epidemiol . 145 (12): 1061– 1075. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a009069 . PMID 9199536 . 
  23. 1 2 Schwarz M, Appel KE (octubre de 2005). "Riesgos carcinogénicos de la dioxina: consideraciones mecanísticas". Regul. Toxicol. Pharmacol . 43 (1): 19– 34. doi : 10.1016/j.yrtph.2005.05.008 . PMID 16054739 . 
  24. ↑ Cole P, Trichopoulos D, Pastides H, Starr T, Mandel JS (diciembre de 2003). "Dioxina y cáncer: una revisión crítica". Regul. Toxicol. Pharmacol . 38 (3): 378– 388. doi : 10.1016/j.yrtph.2003.08.002 . PMID 14623487 . 
  25. 1 2 Walker NJ, Wyde ME, Fischer LJ, Nyska A, Bucher JR (octubre de 2006). "Comparación de la toxicidad crónica y la carcinogenicidad de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) en bioensayos de 2 años en ratas Sprague-Dawley hembras" . Mol Nutr Food Res . 50 (10): 934– 944. doi : 10.1002/mnfr.200600031 . PMC 1934421. PMID 16977594 .  
  26. ↑ Boffetta P, Mundt KA, Adami HO, Cole P, Mandel JS (agosto de 2011). "TCDD y cáncer: una revisión crítica de estudios epidemiológicos" . Crit . Rev. Toxicol . 41 (7): 622– 636. doi : 10.3109/10408444.2011.560141 . PMC 3154583. PMID 21718216 .  
  27. ↑ Buffler PA, Ginevan ME, Mandel JS, Watkins DK (septiembre de 2011). "El estudio de salud de la Fuerza Aérea: una retrospectiva epidemiológica". Ann Epidemiol . 21 (9): 673– 687. doi : 10.1016/j.annepidem.2011.02.001 . PMID 21441038 . 
  28. ↑ Warner, M; Mocarelli, P; Samuels, S; Needham, L; Brambilla, P; Eskenazi, B (diciembre de 2011). " Exposición a dioxinas y riesgo de cáncer en el Estudio de Salud de Mujeres de Seveso" . Environmental Health Perspectives . 119 (12): 1700– 1705. Bibcode : 2011EnvHP.119.1700W . doi : 10.1289/ehp.1103720 . PMC 3261987. PMID 21810551 .  
  29. ↑ JT Tuomisto; J. Pekkanen; H. Kiviranta; E. Tukiainen; T. Vartiainen; J. Tuomisto (2004). "Sarcoma de tejidos blandos y dioxinas: un estudio de casos y controles" . Int. J. Cáncer . 108 (6): 893– 900. doi : 10.1002/ijc.11635 . PMID 14712494 . 
  30. ↑ Tuomisto, J.; et al. (2005). "Riesgo de cáncer por dioxinas: ¿ejemplo de hormesis?" . Dose-Response . 3 (3): 332– 341. doi : 10.2203/dose-response.003.03.004 . PMC 2475943. PMID 18648613 .   
  31. ↑ Malisch R, Kotz A (2014). "Dioxinas y PCB en piensos y alimentos: revisión desde una perspectiva europea". The Science of the Total Environment . 491 : 2–10 . Bibcode : 2014ScTEn.491....2M . doi : 10.1016/j.scitotenv.2014.03.022 . PMID 24804623 . 
  32. ↑ Rice, Glenn. "Reanálisis de la EPA sobre cuestiones clave relacionadas con la toxicidad de las dioxinas y respuesta a los comentarios de la NAS (borrador de revisión externa)" . cfpub.epa.gov . Centro Nacional de Evaluación Ambiental de la EPA de EE. UU., Cincinnati, Ohio. Archivado del original el 2 de julio de 2010. Consultado el 16 de diciembre de 2019 .
  33. ↑ "Efectos en la salud" . The Aspen Institute . Agosto de 2011. Consultado el 23 de septiembre de 2019 .
  34. ↑ "Portal de Sustancias Tóxicas" (PDF) .
  35. ↑ A. Polonia; JC Knutson (1982). "2,3,7,8-Tetraclorodibenzo -p -dioxina e hidrocarburos aromáticos halogenados relacionados: examen del mecanismo de toxicidad". Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 22 (1): 517– 554. doi : 10.1146/annurev.pa.22.040182.002505 . PMID 6282188 . 
  36. 1 2 3 4 R. Pohjanvirta; J. Tuomisto (1994). "Toxicidad a corto plazo de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzop-dioxina en animales de laboratorio: efectos, mecanismos y modelos animales". Pharmacol. Rev. 46 ( 4): 483– 549. doi : 10.1016/S0031-6997(25)06814-0 . PMID 7899475 . 
  37. 1 2 L.S. Birnbaum; J. Tuomisto (2000). "Efectos no carcinogénicos del TCDD en animales". Food Addit. Contam . 17 (4): 275– 288. doi : 10.1080/026520300283351 . PMID 10912242 . S2CID 45117354 .  
  38. ↑ TA Mably; DL Bjerke; RW Moore; A. Gendron-Fitzpatrick; RE Peterson (1992). "Exposición intrauterina y durante la lactancia de ratas macho a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina. 3. Efectos sobre la espermatogénesis y la capacidad reproductiva". Toxicol. Appl. Pharmacol . 114 (1): 118– 126. Bibcode : 1992ToxAP.114..118M . doi : 10.1016/0041-008X(92)90103-Y . PMID 1585364 . 
  39. ↑ LE Gray; JS Ostby; WR Kelce (1997). "Análisis de dosis-respuesta de los efectos reproductivos de una dosis gestacional única de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p -dioxina en crías macho de rata Long Evans Hooded" . Toxicol. Appl. Pharmacol . 146 (1): 11–20 . Bibcode : 1997ToxAP.146...11G . doi : 10.1006/taap.1997.8223 . PMID 9299592 . 
  40. ↑ H. Kattainen; et al. (2001). "La exposición intrauterina/lactante a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p -dioxina perjudica el desarrollo de los molares en ratas". Toxicol. Appl. Pharmacol . 174 (3): 216– 224. Bibcode : 2001ToxAP.174..216K . doi : 10.1006/taap.2001.9216 . PMID 11485382 .  
  41. 1 2 S. Alaluusua; et al. (2004). "Aberraciones dentales del desarrollo después del accidente de dioxina en Seveso" . Environ. Health Perspect . 112 (13): 1313– 1318. Bibcode : 2004EnvHP.112.1313A . doi : 10.1289 / ehp.6920 . PMC 1247522. PMID 15345345 .   
  42. ↑ S. Alaluusua; PL Lukinmaa; J. Torpa; J. Tuomisto; T. Vartiainen (1999). "Desarrollo de dientes como biomarcador de exposición a dioxinas". Lanceta . 353 (9148): 206. doi : 10.1016/S0140-6736(05)77214-7 . PMID 9923879 . S2CID 31562457 .  
  43. ↑ RJ Kociba; et al. (1978). "Resultados de un estudio de toxicidad crónica y oncogenicidad de dos años de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p -dioxina en ratas". Toxicol. Appl. Pharmacol . 46 (2): 279– 303. Bibcode : 1978ToxAP..46..279K . doi : 10.1016/0041-008X(78)90075-3 . PMID 734660 .  
  44. ↑ Pitot III, HC; Dragan, YP (2001). «Carcinogénesis química» . En Klaassen, CD (ed.). Toxicología de Casarett y Doull: la ciencia básica de los venenos (6.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs. 201–267 . ISBN   978-0-07-134721-1.
  45. ^ Saracci, R.; Kogevinas, M.; Winkelmann, R.; Bertazzi, PA; Bueno De Mesquita, BH; Coggon, D.; Verde, LM; Kauppinen, T.; l'Abbé, KA; Littorin, M.; Lynge, E.; Mateo, JD; Neuberger, M.; Osmán, J.; Pearce, N. (1991). "Mortalidad por cáncer en trabajadores expuestos a herbicidas clorofenoxi y clorofenoles". La Lanceta . 338 (8774): 1027– 1032. doi : 10.1016/0140-6736(91)91898-5 . PMID 1681353 . S2CID 23115128 .  
  46. ↑ Harnly, M.; Stephens, R.; McLaughlin, C.; Marcotte, J.; Petreas, M.; Goldman, L. (1995). "Contaminación por dibenzo-p-dioxina y dibenzofurano policlorados en instalaciones de recuperación de metales, sitios de quema al aire libre y una instalación de incineración de vagones de ferrocarril". Environmental Science & Technology . 29 (3): 677– 684. Bibcode : 1995EnST...29..677H . doi : 10.1021/es00003a015 . PMID 22200276 . 
  47. ↑ DHHS : Informe sobre carcinógenos, duodécima edición (2011) (consultado el 1 de agosto de 2013)
  48. ↑ Jouko Tuomisto y otros: Sinopsis sobre dioxinas y PCB. Archivado el 27 de septiembre de 2011 en Wayback Machine (consultado el 1 de agosto de 2013), pág. 40; utilizando datos delCentro Nacional de Evaluación Ambiental de la EPA.
  49. ↑ "ELFIS - Forst- und Holzwirtschaft" . 14 de diciembre de 2008. Archivado desde el original el 14 de diciembre de 2008 . Consultado el 20 de noviembre de 2024 .
  50. ^ "¿Deutsche Wissenschaftler como Erfinder von" Agente Naranja "?" [ ¿ Los científicos alemanes como inventores del “Agente Naranja”? ] (PDF) . Vierteljahrshefte für Zeitgeschichte (en alemán). 64 (1): 69.
  51. ↑ P. Mocarelli; et al. (1991). "Concentraciones séricas de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p -dioxina y resultados de pruebas de residentes seleccionados de Seveso, Italia". J. Toxicol. Environ. Health . 32 (4): 357– 366. Bibcode : 1991JTEHA..32..357M . doi : 10.1080/15287399109531490 . PMID 1826746 .  
  52. ↑ P. Mocarelli; et al. (2000). "Concentraciones paternas de dioxina y proporción sexual de la descendencia" (PDF) . Lancet . 355 (9218): 1858– 1863. doi : 10.1016/S0140-6736(00)02290- X . hdl : 10281/16136 . PMID 10866441. S2CID 6353869 .   
  53. ↑ A. Geusau; K. Abraham; K. Geissler; MO Sator; G. Stingl; E. Tschachler (2001). " Intoxicación grave por 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p -dioxina (TCDD): efectos clínicos y de laboratorio " . Environ. Health Perspect . 109 (8): 865–869 . Bibcode : 2001EnvHP.109..865G . doi : 10.1289/ehp.01109865 . PMC 1240417. PMID 11564625 .  
  54. 1 2 Sorg, O.; Zennegg, M.; Schmid, P.; Fedosyuk, R.; Valikhnovskyi, R.; Gaide, O.; Kniazevych, V.; Saurat, J.-H. (2009). "Intoxicación por 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p -dioxina (TCDD) en Victor Yushchenko: identificación y medición de metabolitos de TCDD". The Lancet . 374 (9696): 1179–1185 . doi : 10.1016/ S0140-6736 (09)60912-0 . PMID 19660807. S2CID 24761553 .  
  55. ↑ Senior, K; Mazza, A (septiembre de 2004). "El 'Triángulo de la muerte' italiano vinculado a la crisis de residuos". Lancet Oncol . 5 (9): 525– 527. doi : 10.1016/s1470-2045(04)01561-x . PMID 15384216 . 
  56. ↑ "Il triangolo della morte" . rassegna.it . Marzo de 2007. Archivado del original el 15 de febrero de 2009. Consultado el 25 de septiembre de 2014 .
  57. ↑ «Discariche piene di rifiuti tossici quello è il triangolo della morte» . la República . 31 de agosto de 2004.
  • Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.: Banco de datos de sustancias peligrosas – 2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina
  • Sinopsis de la dioxina
  • Dioxinas
  • Guía de bolsillo del CDC-NIOSH sobre riesgos químicos