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Partícula de ribonucleoproteína heterogénea

Las ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas ( hnRNP ) son complejos de ARN y proteína presentes en el núcleo celular durante la transcripción génica y la posterior modificaci...

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Las ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas ( hnRNP ) son complejos de ARN y proteína presentes en el núcleo celular durante la transcripción génica y la posterior modificación postranscripcional del ARN recién sintetizado (pre-ARNm). La presencia de las proteínas unidas a una molécula de pre-ARNm sirve como señal de que el pre-ARNm aún no se ha procesado completamente y, por lo tanto, no está listo para su exportación al citoplasma . [ 1 ] Dado que la mayor parte del ARN maduro se exporta del núcleo con relativa rapidez, la mayoría de las proteínas de unión al ARN en el núcleo existen como partículas de ribonucleoproteína heterogéneas. Después de que se ha producido el empalme, las proteínas permanecen unidas a los intrones empalmados y los dirigen para su degradación.

Las hnRNP también son parte integral de la subunidad 40S del ribosoma y, por lo tanto, importantes para la traducción del ARNm en el citoplasma. [ 2 ] Sin embargo, las hnRNP también tienen sus propias secuencias de localización nuclear (NLS) y, por lo tanto, se encuentran principalmente en el núcleo. Aunque se sabe que algunas hnRNP se desplazan entre el citoplasma y el núcleo, la microscopía de inmunofluorescencia con anticuerpos específicos para hnRNP muestra una localización nucleoplásmica de estas proteínas con poca tinción en el nucléolo o el citoplasma. [ 3 ] Esto probablemente se deba a su papel principal en la unión a los ARN recién transcritos. La microscopía inmunoelectrónica de alta resolución ha demostrado que las hnRNP se localizan predominantemente en las regiones limítrofes de la cromatina , donde tienen acceso a estos ARN nacientes. [ 4 ]

Las proteínas involucradas en los complejos hnRNP se conocen colectivamente como ribonucleoproteínas heterogéneas. Incluyen la proteína K y la proteína de unión al tracto de polipirimidina (PTB), que está regulada por fosforilación catalizada por la proteína quinasa A y es responsable de suprimir el empalme de ARN en un exón particular al bloquear el acceso del espliceosoma al tracto de polipirimidina . [ 5 ] : 326 Las hnRNP también son responsables de fortalecer e inhibir los sitios de empalme al hacer que dichos sitios sean más o menos accesibles al espliceosoma. [ 6 ] Las interacciones cooperativas entre las hnRNP unidas pueden favorecer ciertas combinaciones de empalme mientras inhiben otras. [ 7 ]

Función en el ciclo celular y el daño al ADN

Las hnRNP afectan diversos aspectos del ciclo celular mediante el reclutamiento, el empalme y la corregulación de ciertas proteínas de control del ciclo celular. Gran parte de la importancia de las hnRNP para el control del ciclo celular se evidencia en su función como oncogenes, cuya pérdida da lugar a varios tipos de cáncer comunes. A menudo, la desregulación por parte de las hnRNP se debe a errores de empalme, pero algunas hnRNP también son responsables del reclutamiento y la guía de las propias proteínas, en lugar de limitarse a actuar sobre los ARN nacientes.

BRCA1

hnRNP C es un regulador clave de los genes BRCA1 y BRCA2 . En respuesta a la radiación ionizante, hnRNP C se localiza parcialmente en el sitio del daño del ADN, y cuando se agota, la progresión de la fase S de la célula se ve afectada. [ 8 ] Además, los niveles de BRCA1 y BRCA2 disminuyen cuando se pierde hnRNP C. BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores cruciales que están fuertemente implicados en el cáncer de mama cuando mutan. BRCA1 en particular causa la detención del ciclo celular en la fase G2/M en respuesta al daño del ADN a través de la cascada de señalización CHEK1 . [ 9 ] hnRNP C también es importante para la expresión adecuada de otros genes supresores de tumores, incluidos RAD51 y BRIP1. A través de estos genes, hnRNP es necesario para inducir la detención del ciclo celular en respuesta al daño del ADN por radiación ionizante . [ 7 ]

HER2

HER2 se sobreexpresa en el 20-30% de los cánceres de mama y se asocia comúnmente con un mal pronóstico. Por lo tanto, es un oncogén cuyas variantes de empalme diferencial han demostrado tener diferentes funciones. Se ha demostrado que la inhibición de hnRNP H1 aumenta la cantidad de una variante oncogénica Δ16HER2. [ 10 ] HER2 es un regulador ascendente de la ciclina D1 y p27, y su sobreexpresión conduce a la desregulación del punto de control G1/S . [ 11 ]

p53

Las hnRNP también desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN en coordinación con p53 . La hnRNP K se induce rápidamente tras el daño del ADN por radiación ionizante. Coopera con p53 para inducir la activación de los genes diana de p53, activando así los puntos de control del ciclo celular. p53 es un importante gen supresor de tumores, conocido a veces como "el guardián del genoma". La estrecha asociación de la hnRNP K con p53 demuestra su importancia en el control del daño del ADN.

p53 regula un gran grupo de ARN que no se traducen en proteínas, denominados ARN no codificantes intergénicos largos ( lincRNA ). La supresión de genes por parte de p53 suele ser llevada a cabo por varios de estos lincRNA, los cuales, a su vez, actúan a través de hnRNP K. Mediante interacciones físicas con estas moléculas, hnRNP K se dirige a los genes y transmite la regulación de p53, actuando así como un represor clave dentro de la vía transcripcional dependiente de p53. [ 12 ] [ 13 ]

Funciones

La hnRNP participa en diversos procesos celulares, entre los que se incluyen:

  1. Evitar que el pre-ARNm se pliegue en estructuras secundarias que puedan inhibir sus interacciones con otras proteínas.
  2. Posible asociación con el aparato de empalme.
  3. Transporte de ARNm fuera del núcleo.

La asociación de una molécula de pre-ARNm con una partícula hnRNP impide la formación de estructuras secundarias cortas que dependen del apareamiento de bases de regiones complementarias, lo que hace que el pre-ARNm sea accesible para interactuar con otras proteínas.

Reglamento CD44

Se ha demostrado que hnRNP regula CD44 , una glicoproteína de la superficie celular , mediante mecanismos de empalme. CD44 participa en las interacciones célula-célula y desempeña funciones en la adhesión y migración celular. El empalme de CD44 y las funciones de las isoformas resultantes difieren en las células de cáncer de mama, y ​​cuando se silencia hnRNP, se reduce tanto la viabilidad celular como la invasividad. [ 14 ]

Telómeros

Varias hnRNP interactúan con los telómeros , que protegen los extremos de los cromosomas del deterioro y suelen estar asociados a la longevidad celular. La hnRNP D se asocia con la región repetitiva rica en guanina de los telómeros, posiblemente estabilizando la región frente a estructuras secundarias que inhibirían la replicación telomérica. [ 15 ]

También se ha demostrado que hnRNP interactúa con la telomerasa , la proteína responsable del alargamiento de los telómeros, y previene su degradación. Las hnRNP C1 y C2 se asocian con el componente de ARN de la telomerasa, lo que mejora su capacidad de acceder al telómero. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Ejemplos

Los genes humanos que codifican ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas incluyen:

Véase también

  • RNP mensajero : complejo formado por el ARNm y las proteínas presentes en el núcleo.

Referencias

  1. ↑ Kinniburgh, AJ; Martin, TE (1976-08-01). "Detección de secuencias de ARNm en subcomplejos de ribonucleoproteínas nucleares 30S" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 73 (8): 2725– 2729. Bibcode : 1976PNAS...73.2725K . doi : 10.1073 / pnas.73.8.2725 . ISSN 0027-8424 . PMC 430721. PMID 1066686 .   
  2. ↑ Beyer, Ann L.; Christensen, Mark E.; Walker, Barbara W.; LeStourgeon, Wallace M. (1977). "Identificación y caracterización de las proteínas de empaquetamiento de las partículas centrales 40S hnRNP". Cell . 11 (1): 127– 138. doi : 10.1016/0092-8674(77) 90323-3 . PMID 872217. S2CID 41245800 .  
  3. ↑ Dreyfuss, Gideon; Matunis, Michael J.; Pinol-Roma, Serafin; Burd, Christopher G. (1993-06-01). "Proteínas hnRNP y la biogénesis del ARNm". Annual Review of Biochemistry . 62 (1): 289– 321. doi : 10.1146/annurev.bi.62.070193.001445 . ISSN 0066-4154 . PMID 8352591 .  
  4. ↑ Fakan, S.; Leser, G.; Martin, TE (enero de 1984). "Distribución ultraestructural de ribonucleoproteínas nucleares visualizada mediante inmunocitoquímica en secciones finas" . The Journal of Cell Biology . 98 (1): 358–363 . doi : 10.1083/jcb.98.1.358 . ISSN 0021-9525 . PMC 2113018. PMID 6231300 .   
  5. ↑ Matsudaira PT, Lodish HF, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Scott MP, Bretscher A, Ploegh H (2008). Biología celular molecular . San Francisco: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7601-7.
  6. ↑ Matlin, Arianne J.; Clark, Francis; Smith, Christopher WJ (2005). "Comprender el empalme alternativo: hacia un código celular". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (5): 386– 398. doi : 10.1038/nrm1645 . ISSN 1471-0080 . PMID 15956978 . S2CID 14883495 .   
  7. 1 2 Martinez-Contreras, Rebeca; Cloutier, Philippe; Shkreta, Lulzim; Fisette, Jean-François; Revil, Timothée; Chabot, Benoit (2007). "Proteínas HNRNP y control del empalme" . Empalme alternativo en la era postgenómica . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 623. pp. 123–147 . doi : 10.1007/978-0-387-77374-2_8 (inactivo el 13 de noviembre de 2025). ISBN   978-0-387-77373-5ISSN 0065-2598 PMID 18380344​​​  {{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo desde noviembre de 2025 ( enlace )
  8. ↑ Anantha, Rachel W.; Alcivar, Allen L.; Ma, Jianglin; Cai, Hong; Simhadri, Srilatha; Ule, Jernej; König, Julian; Xia, Bing (2013-04-09). "Requisito de la ribonucleoproteína nuclear heterogénea C para la expresión del gen BRCA y la recombinación homóloga" . PLOS ONE . 8 (4) e61368. Bibcode : 2013PLoSO...861368A . doi : 10.1371/journal.pone.0061368 . ISSN 1932-6203 . PMC 3621867. PMID 23585894 .   
  9. ↑ Yoshida, Kiyotsugu; Miki, Yoshio (noviembre de 2004). "Función de BRCA1 y BRCA2 como reguladores de la reparación del ADN, la transcripción y el ciclo celular en respuesta al daño del ADN" . Cancer Science . 95 (11): 866– 871. doi : 10.1111 / j.1349-7006.2004.tb02195.x . ISSN 1347-9032 . PMC 11159131. PMID 15546503. S2CID 24297965 .    
  10. ↑ Gautrey, Hannah; Jackson, Claire; Dittrich, Anna-Lena; Browell, David; Lennard, Thomas; Tyson-Capper, Alison (2015-10-03). " SRSF3 y hnRNP H1 regulan un punto caliente de empalme de HER2 en células de cáncer de mama" . RNA Biology . 12 (10): 1139– 1151. doi : 10.1080/15476286.2015.1076610 . ISSN 1547-6286 . PMC 4829299. PMID 26367347 .   
  11. ↑ Moasser, MM (2007). "El oncogén HER2: sus funciones de señalización y transformación y su papel en la patogénesis del cáncer humano" . Oncogene . 26 ( 45): 6469– 6487. doi : 10.1038/sj.onc.1210477 . ISSN 1476-5594 . PMC 3021475. PMID 17471238 .   
  12. ↑ Huarte, Maite; Guttman, Mitchell; Feldser, David; Garber, Manuel; Koziol, Magdalena J.; Kenzelmann-Broz, Daniela; Khalil, Ahmad M.; Zuk, Or; Amit, Ido (2010). "Un ARN no codificante intergénico grande inducido por p53 media la represión génica global en la respuesta de p53" . Cell . 142 ( 3): 409– 419. doi : 10.1016/j.cell.2010.06.040 . PMC 2956184. PMID 20673990 .  
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Lecturas adicionales

  • Xie J, Lee JA, Kress TL, Mowry KL, Black DL (julio de 2003). "La fosforilación de la proteína quinasa A modula el transporte de la proteína de unión al tracto de polipirimidina" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (15 ) : 8776–81 . Bibcode : 2003PNAS..100.8776X . doi : 10.1073/pnas.1432696100 . PMC 166389. PMID 12851456 .  
  • Geuens T, Delphine B, Timmerman V (agosto de 2016). " La familia hnRNP: perspectivas sobre su papel en la salud y la enfermedad" . Human Genetics . 135 (8): 851– 67. doi : 10.1007/s00439-016-1683-5 . PMC 4947485. PMID 27215579 .  
  • Takimoto M, Tomonaga T, Matunis M, et  al. (agosto de 1993). "Unión específica de la proteína K de partículas de ribonucleoproteína heterogéneas al promotor humano c-myc, in vitro" . J. Biol. Chem . 268 (24): 18249– 58. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46837-2 . hdl : 2115/72478 . PMID 8349701 . 
  • Watson, James D. (2004). Biología molecular del gen . San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings. págs.  caps. 9 y 10. ISBN 978-0-8053-4635-0.