Triptolida

El triptólido es un epóxido diterpenoide producido por la enredadera Tripterygium wilfordii . Presenta actividad in vitro e in vivo contra modelos murinos de enfermedad renal poliquística ^{[ 2 ]} y cáncer de páncreas , pero sus propiedades físicas ^{[ 3 ]} y su grave toxicidad ^{[ 4 ]} limitan su potencial terapéutico. Por consiguiente, se está estudiando clínicamente un profármaco sintético soluble en agua , el minnelida . ^{[ 3 ] [ 5 ]}

El triptólido es un componente de ContraPest , un insecticida líquido anticonceptivo que se utiliza para reducir las poblaciones de ratas en Estados Unidos.

Se han reportado varias proteínas diana putativas de triptolida, incluyendo policistina-2 , ^{[ 6 ]} ADAM10 , ^{[ 7 ]} DCTPP1 , ^{[ 8 ]} TAB1 , ^{[ 9 ]} y XPB . ^{[ 10 ] [ 11 ]} Existen múltiples mutaciones resistentes a triptolida en XPB (ERCC3) y su proteína asociada GTF2H4 . ^{[ 12 ]} Sin embargo, no se encontraron mutaciones resistentes a triptolida en policistina-2, ADAM10, DCTPP1 y TAB1. Cys342 de XPB fue identificado como el residuo que sufre modificación covalente por el grupo 12,13-epóxido de triptolida, y el mutante XPB-C342T hizo que la línea celular T7115 fuera casi completamente resistente a triptolida. ^{[ 10 ]} El nivel de resistencia conferido por la mutación C342T es aproximadamente 100 veces mayor que el de los mutantes más resistentes a triptolida identificados previamente. ^{[ 12 ]} En conjunto, estos resultados validan a XPB como un objetivo responsable de la actividad antiproliferativa de la triptolida. También se ha sugerido la interrupción de las redes de superpotenciadores como mecanismo de acción. ^{[ 13 ]}

Minnelide es un profármaco sintético de triptolida más soluble en agua que se convierte en triptolida in vivo . ^{[ 3 ] [ 14 ]} En un modelo preclínico de cáncer de páncreas en ratones, fue "incluso más eficaz que la gemcitabina ". Se espera que sus ensayos clínicos de fase II concluyan en febrero de 2019. ^{[ 15 ]}

El glutiptólido, un conjugado de glucosa del triptólido con mejor solubilidad y menor toxicidad, no inhibió la actividad de XPB in vitro , pero mostró control tumoral in vivo , lo que probablemente se deba a la liberación gradual y sostenida de triptólido activo dentro de las células cancerosas. ^{[ 16 ]} Recientemente se ha informado sobre un glutiptólido de segunda generación para el tratamiento de células cancerosas hipóxicas con mayor expresión del transportador de glucosa. ^{[ 17 ]}