inhibidor del TNF

El papel del TNF como factor clave en el desarrollo de la artritis reumatoide fue demostrado originalmente por el biólogo griego George Kollias y sus colegas en estudios de prueba de concepto en modelos animales transgénicos. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Se ha demostrado que los niveles de TNF están elevados tanto en el líquido sinovial como en la sinovial de pacientes con artritis reumatoide. Esto provoca inflamación local a través de la señalización de las células sinoviales para producir metaloproteinasas y colagenasa . ^{[ 17 ]}

La aplicación clínica de los fármacos anti-TNF en la artritis reumatoide fue demostrada por Marc Feldmann y Ravinder N. Maini , quienes ganaron el Premio Lasker 2003 por su trabajo. ^{[ 18 ]} Los compuestos anti-TNF ayudan a eliminar la actividad anormal de las células B. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Se ha demostrado que la terapia que combina ciertos agentes anti-TNF, como el etanercept, con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) , como el metotrexato , es más eficaz para restaurar la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide que el uso de cualquiera de los fármacos por separado. ^{[ 17 ]}

Se están llevando a cabo ensayos clínicos sobre la eficacia de estos fármacos en la hidradenitis supurativa . ^{[ 21 ]}

El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) ha publicado guías para el tratamiento de la psoriasis grave con los fármacos anti-TNF etanercept y adalimumab, así como con el tratamiento biológico anti- IL12 / 23 ustekinumab . En los casos en que los tratamientos sistémicos más convencionales, como el psoraleno combinado con fototerapia ultravioleta A ( PUVA ), el metotrexato y la ciclosporina, hayan fracasado o no se toleren, se pueden prescribir estos nuevos agentes biológicos. El infliximab puede utilizarse para tratar la psoriasis en placas grave si los tratamientos mencionados anteriormente fracasan o no se toleran. ^{[ 22 ]}

En 2010, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido publicó directrices para el tratamiento de la enfermedad de Crohn grave con infliximab y adalimumab. ^{[ 23 ]}

La terapia anti-TNF ha mostrado efectos modestos en el tratamiento del cáncer. El tratamiento del carcinoma de células renales con infliximab produjo una estabilización prolongada de la enfermedad en algunos pacientes. Se probó etanercept para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama y de ovario , demostrando una estabilización prolongada de la enfermedad en algunos pacientes mediante la regulación negativa de IL-6 y CCL2 . Por otro lado, la adición de infliximab o etanercept a la gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas avanzado no se asoció con diferencias en la eficacia en comparación con el placebo. ^{[ 24 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) continúa recibiendo informes de un cáncer raro de glóbulos blancos (conocido como linfoma de células T hepatoesplénico o HSTCL), principalmente en adolescentes y adultos jóvenes que reciben tratamiento para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con bloqueadores del TNF, así como con azatioprina y/o mercaptopurina . ^{[ 25 ]}

Los inhibidores del TNF aumentan el riesgo de que los pacientes contraigan ciertas infecciones oportunistas. La FDA ha advertido sobre el riesgo de infección por dos patógenos bacterianos: Legionella y Listeria . Las personas que toman bloqueadores del TNF tienen mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden requerir hospitalización o incluso causar la muerte debido a ciertos patógenos oportunistas bacterianos, micobacterianos , fúngicos, virales y parasitarios. ^{[ 26 ]}

En 1999 se realizó un ensayo controlado aleatorizado para probar un prototipo de inhibidor del TNF-alfa, Lenercept, para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, los pacientes del estudio que recibieron el fármaco presentaron significativamente más exacerbaciones y exacerbaciones más tempranas de su enfermedad que aquellos que no lo recibieron. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

También han aparecido informes de casos que sugieren la posibilidad de que los agentes anti-TNF-alfa no solo puedan empeorar, sino que puedan causar esclerosis múltiple de nueva aparición u otros trastornos desmielinizantes en algunos pacientes. ^{[ 31 ]} Un informe de caso de 2018 describió a un hombre italiano con psoriasis en placas que desarrolló EM después de comenzar entanercept. Su revisión de la literatura en ese momento identificó otros 34 casos de enfermedad desmielinizante que se desarrollaron después del inicio de un fármaco anti-TNF. ^{[ 32 ]} Por lo tanto, los fármacos anti-TNF-alfa están contraindicados en pacientes con EM, y la Academia Estadounidense de Dermatología recomienda evitar su uso en aquellos con un familiar de primer grado con EM. ^{[ 33 ] [ 31 ]}

Se ha informado que otros anticuerpos monoclonales como adalimumab , ^{[ 34 ] [ 35 ]} pembrolizumab , ^{[ 36 ]} nivolumab e infliximab ^{[ 37 ]} desencadenan EM como efecto adverso. ^{[ 38 ] [ 31 ]}

El riesgo de desmielinización asociada a anti-TNF no está relacionado con variantes genéticas de la esclerosis múltiple. En algunos estudios, se observaron diferencias clínicas con la esclerosis múltiple, ya que el 70 % de los pacientes presentaban desmielinización inducida por anti-TNF. Los síntomas de la desmielinización no se resuelven con corticosteroides, inmunoglobulina intravenosa ni plasmaféresis, y no está claro si las terapias para la EM son eficaces en la desmielinización inducida por anti-TNF. ^{[ 39 ]}

Despite their good safety profile, one of the reported side effects of TNF-α inhibitors is the occurrence of paradoxical psoriasis; defined as the development of psoriatic lesions or as an exacerbation of pre-existent lesions, in patients with or without a prior history of psoriasis, while undergoing treatment with TNF-α inhibitors, such as infliximab, adalimumab, and etanercept for their underlying inflammatory disease.^[40][41][42] The first case of paradoxical psoriasis induced by TNF-α inhibitors was reported in a patient with inflammatory bowel disease.^[40][41][42] Since then, an increasing number of cases have been reported in IBD cohorts and in patients suffering from other chronic immune-mediated inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.^[40][41][42] This increase is positively correlated with the increasing use of TNF-α inhibitors.^[40][41][42] The rates of paradoxical psoriasis reported across observational studies range from 2% to 5%, with higher rates observed in female patients.^[40][41][42] The time to onset from induction can range anywhere from a few days to a few months.^[40][41][42] The most common clinical presentations being pustular psoriasis, plaque psoriasis and guttate psoriasis, with nail and scalp involvement.^[40][41][42] Some patients may experience more than one type of lesion and/or have lesions across multiple locations.^[40][41][42]