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complejo TREX

El complejo TREX ( TR transcripción- EX puerto) es un complejo multiproteico eucariota conservado que acopla la transcripción del ARNm y la exportación nuclear. [ 1 ] El complej...

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El complejo TREX ( TR transcripción- EX puerto) es un complejo multiproteico eucariota conservado que acopla la transcripción del ARNm y la exportación nuclear. [ 1 ] El complejo TREX se desplaza a través de los genes transcritos con la ARN polimerasa II . [ 2 ] TREX se une al ARNm y recluta las proteínas de transporte NXF1 y NXT1 (Mex67 y Mtr2 de levadura), que transportan el ARNm fuera del núcleo . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] El complejo TREX desempeña un papel importante en la estabilidad del genoma y en las enfermedades neurodegenerativas. [ 7 ]

Función en la exportación nuclear del ARNm

Exportación nuclear de ARNm facilitada por el complejo TREX. [ 1 ]

Durante la elongación de la transcripción, el complejo THO sigue a la ARN polimerasa II e interactúa con factores de transcripción a lo largo de toda la región transcrita. [ 1 ] Luego, el dominio carboxilo-terminal (CTD) de la ARN polimerasa II recluta los factores de procesamiento del extremo 3' / factores de terminación de la transcripción , que cargan la ARN helicasa DEAD-box UAP56 y el adaptador de exportación de ARN ALYREF. Esto forma el complejo TREX completo. Al final de la transcripción, después de que se forma el extremo 3' del ARNm y este se libera del sitio de transcripción, el ARNm se transfiere de UAP56 a ALYREF. UAP56 se disocia, permitiendo que el receptor de exportación heterodimérico NXF1-NXT1 se una, ya que reconoce el ARNm indirectamente a través de ALYREF. Reordenamientos posteriores del ARNm dan como resultado la liberación de ALYREF. Finalmente, el dímero NXF1-NXT1 facilita el transporte nuclear del ARNm al citoplasma a través de la interacción directa con el complejo del poro nuclear .

Composición y conservación en especies eucariotas

complejo THO

Estructura cristalina del complejo THO (azul) unido a Sub2 (gris). PDB: 5suq [ 8 ]

El complejo THO humano comprende seis subunidades : THOC1, -2, -3, -5, -6 y -7. Cuatro de ellas tienen homólogas en Saccharomyces cerevisiae : THOC1 (Hpr1 de levadura), -2 (Tho2 de levadura), -3 (Tex3 de levadura) y -7 (Mft1 de levadura). [ 7 ] [ 9 ] THOC1 es la primera proteína identificada en el complejo THO. THOC2 es la subunidad más grande de TREX. Actúa como andamio para la formación del complejo. El dominio C-terminal de THOC2 interactúa directamente con los ácidos nucleicos. Las variantes mutacionales de THOC2 se han asociado con discapacidades intelectuales sindrómicas , causando convulsiones, temblores, retrasos en el habla y más. [ 10 ] [ 11 ] THOC 3 y 6 contienen motivos de repetición WD40 que permiten la interacción con otras proteínas THO. [ 12 ] THOC5 y THOC7 se unen firmemente y forman un dímero en su dominio de hélice enrollada (CCD). Cuatro complejos THO forman un tetrámero, y cada complejo THO se une con una proteína UAP56 en THOC2 y THOC1.

DDX39/UAP56

DDX39 , o proteína 56 asociada a U2AF65 (UAP56, Sub2 en levadura), es una ATPasa DEAD-box esencial para el empalme del pre-ARNm , [ 13 ] pero también es un componente clave del complejo TREX. DDX39 es muy similar a UAP56, compartiendo el 90% de la secuencia de aminoácidos. [ 1 ] UAP56 viaja a lo largo de los genes con el complejo THO, donde interactúa con el esqueleto de azúcar-fosfato del ARNm. [ 14 ] UAP56 funciona para reclutar ALYREF, un adaptador de exportación de ARN, al ARNm empalmado o sin intrones . [ 15 ] [ 6 ] Después de la transferencia del ARNm de UAP56 a ALYREF, UAP56 se disocia del complejo, permitiendo la unión del factor de exportación NXF1 a ALYREF en el mismo sitio. [ 16 ] [ 4 ]

Estructura cristalina de Sub2 (gris) y Yra1 (púrpura) complejados con ARNm (naranja). PDB: 5sup [ 8 ]

DDX39a

En las células de mamíferos, existe un parálogo de DDX39b , DDX39a, que es funcionalmente redundante en cierta medida. La inactivación de ambos parálogos es necesaria para bloquear la exportación de ARNm, [ 21 ] [ 22 ] pero la depleción de cualquiera de ellos afecta a diferentes formas de ARNm. [ 23 ] Se ha demostrado que DDX39b se asocia con THO y ALYREF, y DDX39a con CIP29 y ALYREF. [ 24 ]

ALYREF

ALYREF (Yra1 en levadura) es un adaptador esencial de exportación de ARN involucrado en la exportación de ARNm tanto empalmados como sin intrones. [ 25 ] Los extremos N y C de ALYREF contienen motivos de unión a UAP56 (UBM), que son necesarios para su interacción con UAP56. [ 21 ] ALYREF también contiene un motivo de reconocimiento de ARN (RRM) que se une débilmente al ARN, [ 26 ] y está flanqueado por dos sitios de unión de ARN ricos en arginina. ALYREF por sí solo no puede unirse al ARNm de manera efectiva, y requiere la interacción con UAP56 para unirse al ARNm en el complejo TREX (ver Figura 3). Estos sitios ricos en arginina también son necesarios para la interacción de ALYREF con el receptor de exportación NXF1, que estimula la transferencia del ARNm de ALYREF a NXF1. [ 5 ] Al igual que UAP56, ALYREF se disocia antes de la exportación nuclear del ARNm. [ 16 ] [ 27 ] La naturaleza no estructurada y flexible de ALYREF indica que puede desempeñar un papel clave en el empaquetamiento del ARNm y las proteínas en una proteína ribonuclear mensajera (mRNP) para su exportación nuclear. [ 28 ]

UIF/FYTTD1

UIF, identificado mediante la homología genética del dominio de unión a UAP56 de ALYREF, es funcionalmente redundante con ALYREF. La inactivación de ALYREF en células de mamíferos produce una gran sobreexpresión de UIF. UIF puede asociarse con otros componentes del complejo TREX de forma independiente del ARN. [ 21 ] Se especula que UIF se asocia con complejos TREX alternativos en lugar de ALYREF, posiblemente actuando sobre ciertos tipos de ARNm.

CHTOP

Originalmente identificada como una proteína de unión a ARN involucrada en la regulación del ciclo celular, [ 29 ] CHTOP contiene dos UBM como los de ALYREF y UIF, y se cree que funciona de manera similar a ALYREF. También se ha demostrado que CHTOP estimula la actividad ATPasa de UAP56. [ 30 ] Se especula que CHTOP se asocia con complejos TREX alternativos en lugar de UAP56, quizás actuando sobre tipos específicos de ARNm.

SARNP/CIP29

SARNP /CIP29 (Tho1 de levadura), identificado junto con Tho2 de levadura, [ 31 ] forma un complejo trimérico con UAP56 y ALYREF, [ 32 ] y se ha demostrado que se asocia preferentemente con DDX39a. [ 24 ] SARNP estimula la actividad ATPasa de UAP56. [ 30 ] [ 33 ]

Proteínas asociadas

NXF1

NXF1 (Mex67p en levaduras), también conocido como factor de exportación de ARN nuclear 1, es una proteína multidominio compuesta por un motivo de reconocimiento de ARN N-terminal conservado y cuatro motivos de repetición ricos en leucina, un dominio central similar a NTF2 y un dominio C-terminal asociado a ubiquitina que media las interacciones con las nucleoporinas. El dominio similar a NTF2 puede formar heterodímeros con la proteína de exportación relacionada con NTF2-1 (NXT1). El heterodímero se une a los ARNm procesados ​​por el complejo TREX y ayuda a este complejo en el proceso de exportación nuclear. [ 34 ] [ 35 ]

NXT1

NXT1 (Mtr2p en levaduras) también se conoce como p15. Se desplaza entre el núcleo y el citoplasma actuando como una proteína de transporte nuclear activa. NXT1 se une específicamente a Ran -GTP y se localiza en el complejo del poro nuclear en células de mamíferos. También se estabiliza y forma heterodímeros con NXF1. El heterodímero se une a los ARNm procesados ​​por el complejo TREX y ayuda a este complejo en el proceso de exportación nuclear. [ 36 ]

NCBP1 y NCBP3

NCBP1 y NCBP3 forman parte del complejo de unión a la caperuza . Ambas proteínas interactúan entre sí, así como con el complejo TREX, para facilitar la exportación del ARNm del núcleo al citoplasma. NCBP3 también interactúa con las proteínas del complejo de unión de exones para el empalme y la estabilidad del ARNm. [ 37 ]

Función en la estabilidad del genoma, mutaciones y enfermedades.

El complejo TREX es un complejo proteico conservado que acopla la transcripción a la exportación de ARNm y está relacionado con la estabilidad del genoma y diversos trastornos.

Estabilidad del genoma

El complejo TREX desempeña un papel importante en la estabilidad del genoma. Las cadenas de ARN recién formadas pueden hibridar con la secuencia de ADN molde monocatenaria durante la transcripción, dando lugar a un bucle R. [ 7 ] El bucle R hace que la cadena de ADN opuesta sea más susceptible a la escisión, lo que puede causar daño al ADN en las células. [ 7 ] El complejo TREX se asocia con la ARN polimerasa y el ARN recién formado, secuestrando el ARN y, por lo tanto, impidiendo su hibridación con la cadena de ADN, lo que mejora la estabilidad del genoma. [ 7 ]

Enfermedades neurodegenerativas

El complejo TREX está asociado con varios trastornos neurodegenerativos y del neurodesarrollo . Estos trastornos son causados ​​por mutaciones en el propio complejo TREX o en otros genes. [ 7 ]

Mutaciones directas en las subunidades de TREX

Varias mutaciones en el gen THOC2 , que forma parte del complejo THO, están asociadas con enfermedades. Por ejemplo, las mutaciones de cambio de sentido , o un cambio en un nucleótido que resulta en la codificación de un aminoácido diferente, en este gen y las translocaciones en el cromosoma X están asociadas con discapacidades intelectuales . [ 7 ] [ 38 ]

El gen THOC6, que forma parte del complejo THO, interviene en el desarrollo del cerebro y otros órganos. Las mutaciones en este gen provocan una localización incorrecta de la proteína en el citoplasma, un proceso esencial para el desarrollo neuronal y orgánico. [ 7 ] Una mutación homocigótica en este gen puede causar no solo discapacidad intelectual, sino también defectos cardíacos y malformaciones cerebrales. [ 7 ]

Mutaciones en otros genes

Las mutaciones en otros genes también pueden tener una dependencia indirecta del complejo TREX y provocar enfermedades, incluida la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) familiar. La ELA es una enfermedad neurodegenerativa rara que causa la muerte de las neuronas motoras en el cerebro, lo que resulta en la pérdida del movimiento voluntario. [ 39 ] En la forma familiar de la enfermedad, una repetición GGGGCC en un intrón del gen C9ORF72 se expande en el pre-ARNm, que se exporta al citoplasma y forma focos de ARN. [ 7 ] ALYREF se une a la expansión de la repetición, y un reclutamiento excesivo promueve su exportación. [ 7 ] Una mutación que interrumpe su actividad suprime la neurodegeneración y se ve potenciada por CHTOP y NXF1. [ 7 ]

Véase también

Referencias

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