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TRIM28

La proteína TRIM28 ( que contiene el motivo tripartito 28 ), también conocida como factor intermediario transcripcional 1β ( TIF1β ) y proteína 1 asociada a KRAB ( KAP1 ), es un...

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La proteína TRIM28 ( que contiene el motivo tripartito 28 ), también conocida como factor intermediario transcripcional 1β ( TIF1β ) y proteína 1 asociada a KRAB ( KAP1 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRIM28 . [ 5 ] [ 6 ]

Función

La proteína codificada por este gen media la regulación transcripcional al interactuar con el dominio de represión KRAB (Krüppel-associated box) que se encuentra en muchos factores de transcripción . La proteína se localiza en el núcleo y se cree que se asocia con regiones específicas de la cromatina . TRIM28 es un miembro de la familia del motivo tripartito . Este motivo tripartito incluye tres dominios de unión al zinc, un dominio de dedo RING , un B-box tipo 1 y un B-box tipo 2, y una región de hélice enrollada . [ 7 ] TRIM28 posee además un dominio que interactúa con la proteína de heterocromatina 1 (HP1) y un bromodominio capaz de reconocer residuos de lisina acetilados en otras proteínas.

TRIM28/KAP1 es una proteína de expresión ubicua implicada en numerosas funciones críticas, entre ellas: regulación transcripcional, diferenciación y proliferación celular, reparación del daño del ADN, supresión viral y apoptosis. Su funcionalidad depende de modificaciones postraduccionales . La TRIM28 sumoilada puede ensamblar la maquinaria epigenética para el silenciamiento génico, mientras que la TRIM28 fosforilada participa en la reparación del ADN. [ 8 ]

Diferenciación y proliferación celular

Estudios han demostrado que la eliminación de TRIM28/KAP1 en ratones antes de la gastrulación provoca la muerte (lo que implica que es una proteína necesaria en el desarrollo temprano), mientras que su eliminación en ratones adultos produce un aumento de la ansiedad y alteraciones en el aprendizaje y la memoria inducidas por el estrés. Se ha demostrado que KAP1 participa en el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias y promueve e inhibe la diferenciación celular de líneas celulares adultas. También se han encontrado niveles elevados de KAP1 en cánceres de hígado, estómago, mama, pulmón y próstata, lo que indica que puede desempeñar un papel importante en la proliferación de células tumorales (posiblemente mediante la inhibición de la apoptosis). [ 8 ]

Regulación transcripcional

KAP1 puede regular la transcripción genómica a través de diversos mecanismos, muchos de los cuales aún no están del todo claros. Los estudios han demostrado que KAP1 puede reprimir la transcripción uniéndose directamente al genoma (lo cual puede ser suficiente por sí solo) o mediante la inducción de la formación de heterocromatina a través del complejo macromolecular Mi2α- SETDB1 -HP1. [ 9 ] [ 10 ] KAP1 recluta e interactúa directamente con la histona metiltransferasa SETDB1 y con las histonas desacetilasas a través de su dedo PHD C-terminal y bromodominio. [ 8 ] De este modo, funciona como un puente entre los factores de transcripción KRAB-ZFP de unión al ADN específicos de secuencia y diversas proteínas modificadoras de histonas responsables del silenciamiento de la transcripción mediante la remodelación de nucleosomas, lo que permite realizar cambios epigenéticos precisos en loci específicos del genoma.

respuesta de reparación del daño del ADN

Se ha demostrado que la quinasa ATM fosforila KAP1 al detectar ADN dañado o roto. La KAP1 fosforilada, junto con muchas otras proteínas implicadas en el daño al ADN, migra rápidamente al sitio del daño. Su participación exacta en esta vía no está del todo clara, pero se ha relacionado con la detención del ciclo celular, lo que permite la reparación del ADN dañado. [ 8 ]

Apoptosis

KAP1 forma un complejo con MDM2 (una ubiquitina E3 ligasa ) que se une a p53 . Este complejo marca la p53 unida para su degradación por los proteasomas . p53 es un precursor conocido de la apoptosis que facilita la síntesis de proteínas necesarias para la muerte celular, por lo que su degradación resulta en la inhibición de la apoptosis. [ 8 ]

Importancia clínica

Función en el establecimiento de la latencia viral

KAP1 facilita el establecimiento de la latencia viral en ciertos tipos de células para el citomegalovirus humano (HCMV) y otros retrovirus endógenos . [ 8 ] [ 9 ] KAP1 actúa como un correpresor transcripcional del genoma viral. La proteína se une a las histonas de la cromatina viral y luego recluta a Mi2α y SETDB1. SETDB1 es una histona metiltransferasa que recluta a HP1, induciendo así la formación de heterocromatina y previniendo la transcripción del genoma viral. Se ha implicado a mTOR en la fosforilación de KAP1, lo que resulta en un cambio de la latencia al ciclo lítico . [ 9 ]

Manipulaciones y potencial para tratamientos futuros

La ataxia telangiectasia mutada (ATM) es una quinasa que (de forma similar a mTOR) puede fosforilar KAP1, lo que provoca el cambio de la latencia viral al ciclo lítico. Se ha demostrado que la cloroquina , un activador de ATM, aumenta la transcripción del genoma del HCMV. Este efecto se ve potenciado por el uso del factor de necrosis tumoral . Se ha propuesto que este tratamiento (junto con el tratamiento antirretroviral) tiene el potencial de eliminar el virus de los individuos infectados. [ 9 ]

Interacciones

Se ha demostrado que TRIM28/KAP1 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000130726 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000005566 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Reymond A, Meroni G, Fantozzi A, Merla G, Cairo S, Luzi L, et al. (mayo de 2001). "La familia de motivos tripartitos identifica compartimentos celulares" . The EMBO Journal . 20 (9): 2140– 2151. doi : 10.1093/ emboj /20.9.2140 . PMC 125245. PMID 11331580 .   
  6. ↑ Capili AD, Schultz DC, RauscherIII FJ, Borden KL (enero de 2001). "Estructura en solución del dominio PHD del correpresor KAP-1: determinantes estructurales para los dominios de unión al zinc PHD, RING y LIM" . The EMBO Journal . 20 ( 1–2 ): 165–177 . doi : 10.1093/ emboj /20.1.165 . PMC 140198. PMID 11226167 .  
  7. ↑ "Gen Entrez: TRIM28, motivo tripartito que contiene 28" .
  8. 1 2 3 4 5 6 Iyengar S, Farnham PJ (julio de 2011). "Proteína KAP1: un enigmático regulador maestro del genoma" . The Journal of Biological Chemistry . 286 (30): 26267– 26276. doi : 10.1074/jbc.r111.252569 . PMC 3143589. PMID 21652716 .  
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Lecturas adicionales

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