tiazolidinediona

Las tiazolidinedionas / θ aɪ . ə ˌ z oʊ l ɪ d iː n ˈ d aɪ . oʊ n / , abreviadas como TZD , también conocidas como glitazonas por el fármaco prototípico ciglitazona , ^{[ 1 ]} son ​​una clase de compuestos heterocíclicos que consisten en un anillo C ₃ NS de cinco miembros . El término generalmente se refiere a una familia de fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que se introdujeron a finales de la década de 1990. A partir de 2024, existen dos fármacos aprobados por la FDA en esta clase: pioglitazona y rosiglitazona . ^{[ 2 ]}

Las tiazolidinedionas o TZD actúan activando los PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas), un grupo de receptores nucleares , específicos para PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Son, por lo tanto, el subconjunto de agonistas de PPARG . Los ligandos endógenos para estos receptores son los ácidos grasos libres (AGL) y los eicosanoides . Cuando se activa, el receptor se une al ADN en complejo con el receptor de retinoides X (RXR), otro receptor nuclear, aumentando la transcripción de varios genes específicos y disminuyendo la transcripción de otros. El principal efecto de la expresión y represión de genes específicos es un aumento en el almacenamiento de ácidos grasos en los adipocitos, disminuyendo así la cantidad de ácidos grasos presentes en la circulación. ^{[ 3 ]} Como resultado, las células se vuelven más dependientes de la oxidación de carbohidratos , más específicamente glucosa , para producir energía para otros procesos celulares. ^{[ 4 ]}

transactivación de PPARγ

El heterodímero PPAR/RXR activado se une a los elementos de respuesta a la hormona proliferadora de peroxisomas río arriba de los genes diana en complejo con una serie de coactivadores como el coactivador del receptor nuclear 1 y la proteína de unión a CREB , lo que provoca la regulación positiva de los genes (para una lista completa, consulte PPARγ ):

• La resistencia a la insulina disminuye.
• La diferenciación de los adipocitos se modifica ^{[ 5 ]}
• La angiogénesis inducida por VEGF se inhibe ^{[ 6 ].}
• Los niveles de leptina disminuyen (lo que provoca un aumento del apetito ).
• Los niveles de ciertas interleucinas (por ejemplo, IL-6) disminuyen.
• Acción antiproliferativa
• Los niveles de adiponectina aumentan

Las tiazolidinedionas (TZD) también aumentan la síntesis de ciertas proteínas implicadas en el metabolismo de las grasas y la glucosa, lo que reduce los niveles de ciertos tipos de lípidos y ácidos grasos libres circulantes. Generalmente, las TZD disminuyen los triglicéridos y aumentan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Si bien el aumento del LDL-C puede concentrarse en las partículas de LDL más grandes, que podrían ser menos aterogénicas, actualmente se desconoce su relevancia clínica. No obstante, la rosiglitazona, una glitazona, fue suspendida por las autoridades sanitarias europeas, ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. ^{[ 7 ]}

transrepresión de PPARγ

La unión de PPARγ a los coactivadores parece reducir los niveles de coactivadores disponibles para unirse a factores de transcripción proinflamatorios como NF-κB ; esto provoca una disminución en la transcripción de varios genes proinflamatorios, incluidas varias interleucinas y factores de necrosis tumoral.

Químicamente, los miembros de esta clase son derivados del compuesto original tiazolidinediona, e incluyen:

• Francia y Alemania han suspendido la venta de pioglitazona (Actos) después de que un estudio sugiriera que el fármaco podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga. ^{[ 8 ]}
• La rosiglitazona (Avandia), cuya venta fue restringida en Estados Unidos y retirada del mercado europeo debido a algunos estudios que sugerían un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, fue levantada por la FDA tras una reevaluación de nuevos datos en 2013.
• Lobeglitazona (Duvie), aprobada para su uso en Corea del Sur.

Entre los agentes experimentales, fallidos y no comercializados se incluyen:

• Azemiglitazona
• Ciglitazona
• Darglitazona
• Inglés
• Netoglitazona
• Rivoglitazona
• Troglitazona (Rezulin), retirada del mercado debido al aumento de la incidencia de hepatitis inducida por el fármaco .
• Balaglitazona ( DRF-2593 ), desarrollada por Dr. Reddy's Laboratories , fue descontinuada durante los ensayos de fase III de 2010-11 por no ser mejor que las moléculas disponibles.
• AS-605240 [648450-29-7]
• Leriglitazona : metabolito de la pioglitazona

Sustituir un átomo de oxígeno en una tiazolidinediona por un átomo de azufre da como resultado una rodanina .

El único uso aprobado de las tiazolidinedionas es en la diabetes mellitus tipo 2. Según una revisión sistemática Cochrane de 2014 de cuatro ensayos controlados aleatorizados , los agonistas de PPARγ pueden ser eficaces para prevenir nuevos accidentes cerebrovasculares en quienes ya han sufrido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) y pueden estabilizar las placas ateroscleróticas en las arterias carótidas . ^{[ 9 ]}

Diversas formas de lipodistrofia provocan resistencia a la insulina, la cual ha respondido favorablemente a las tiazolidinedionas. Existen indicios de que las tiazolidinedionas ofrecen cierto grado de protección contra las etapas iniciales del desarrollo del carcinoma de mama .

En 2008 comenzaron a surgir pruebas .que la vitamina E con tiazolidinedionas es eficaz en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica debido a sus efectos antioxidantes y sensibilizadores a la insulina combinados, produciendo mejoras histológicas en la gravedad de la esteatosis . ^{[ 10 ]}

Las tiazolindinedionas inducen la adipogénesis en los depósitos de grasa subcutánea mediante la activación de los receptores PPARγ. ^{[ 11 ]} Este efecto se ha utilizado en pacientes transgénero para modificar la distribución de la grasa corporal hacia un patrón más ginoide. ^{[ 12 ]}

La retirada de troglitazona ha generado preocupación por el posible aumento de la incidencia de hepatitis e insuficiencia hepática con otras tiazolidinedionas, una complicación que se presenta aproximadamente en 1 de cada 20 000 personas con troglitazona. Por ello, la FDA recomienda realizar controles de enzimas hepáticas cada dos o tres meses durante el primer año de tratamiento con tiazolidinedionas para detectar esta complicación, poco frecuente pero potencialmente catastrófica. Hasta la fecha (2008), las tiazolidinedionas más recientes, rosiglitazona y pioglitazona, no han presentado este problema.

El principal efecto secundario de todas las tiazolidinedionas es la retención de líquidos, que provoca edema . Generalmente, este problema afecta a menos del 5 % de las personas, pero puede ser grave para algunas y, con una retención de líquidos significativa, puede conducir a una descompensación de una insuficiencia cardíaca potencialmente no diagnosticada previamente . Por lo tanto, las tiazolidinedionas deben prescribirse con precaución y advirtiendo a los pacientes sobre el potencial de retención de líquidos y aumento de peso, especialmente en pacientes con función ventricular disminuida ( insuficiencia cardíaca de grado III o IV de la NYHA ).

Aunque estudios anteriores sugirieron que podría haber un mayor riesgo de enfermedad coronaria y ataques cardíacos con rosiglitazona, ^{[ 13 ]} el tratamiento con pioglitazona , en contraste, ha mostrado una protección significativa tanto de eventos cardiovasculares micro- como macrovasculares y de progresión de placa . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Estos estudios llevaron a un período de advertencias de la Administración de Alimentos y Medicamentos (2007-2013) que, con la ayuda de una amplia cobertura mediática, condujo a una disminución sustancial en el uso de rosiglitazona. En noviembre de 2013, la FDA anunció que eliminaría las restricciones de uso para rosiglitazona en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. ^{[ 17 ]} Las nuevas recomendaciones se basaron en gran medida en el razonamiento de que los metaanálisis previos que llevaron a las restricciones originales no fueron diseñados para evaluar los resultados cardíacos y, por lo tanto, no se recopilaron ni adjudicaron de manera uniforme. Por el contrario, uno de los ensayos más grandes (ensayo RECORD) que fue diseñado específicamente para evaluar los resultados cardíacos no encontró un mayor riesgo de infarto de miocardio con el uso de rosiglitazona, incluso después de una reevaluación independiente para la revisión de la FDA. ^{[ 18 ]}

Un metaanálisis de 2013 concluyó que el uso de pioglitazona se asocia con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de vejiga en comparación con la población general. Los autores del mismo análisis recomendaron considerar otros agentes reductores de la glucemia en personas con otros factores de riesgo de cáncer de vejiga, como tabaquismo , antecedentes familiares o exposición a ciertas formas de quimioterapia . ^{[ 19 ]}

Una revisión sistemática de Cochrane de 2020 no encontró evidencia suficiente de reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos adversos graves, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o enfermedad renal terminal al comparar la monoterapia con metformina con tiazolidinediona para el tratamiento de la ^diabetes tipo 2. ^{[ 20} ]

Las tiazolidinedionas reducen la densidad mineral ósea y aumentan el riesgo de fracturas en mujeres, posiblemente como resultado de sesgar la diferenciación de las células estromales de la médula ósea, alejándolas de la diferenciación osteoblástica y dirigiéndolas hacia la formación de adipocitos . ^{[ 21 ]}