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Deficiencia de fosfofructocinasa

La deficiencia de fosfofructocinasa es un trastorno metabólico muscular poco frecuente , con un patrón de herencia autosómico recesivo . Se caracteriza por una deficiencia de la...

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La deficiencia de fosfofructocinasa es un trastorno metabólico muscular poco frecuente , con un patrón de herencia autosómico recesivo . Se caracteriza por una deficiencia de la enzima fosfofructocinasa (PFK) en todo el organismo, incluyendo los músculos esqueléticos y los glóbulos rojos. La fosfofructocinasa es una enzima implicada en el proceso glucolítico . La falta de PFK bloquea la finalización de la vía glucolítica . Por lo tanto, todos los productos que se encuentran después de este bloqueo serían deficientes, incluyendo el trifosfato de adenosina (ATP).

Puede afectar tanto a humanos como a otros mamíferos (especialmente perros ). [ 4 ] Recibió su nombre del médico japonés Seiichiro Tarui (n. 1927), quien observó por primera vez la afección en 1965. [ 5 ]

Presentación

En los humanos

La deficiencia de PFK humana se clasifica en cuatro tipos: clásica, de inicio tardío, infantil y hemolítica. Estos tipos se diferencian por la edad a la que se observan los síntomas y por los síntomas que presentan. [ 6 ]

Forma clásica

La deficiencia clásica de fosfofructocinasa es el tipo más común de este trastorno. Este tipo se presenta con calambres y debilidad muscular inducidos por el ejercicio (a veces rabdomiólisis), mioglobinuria , así como con anemia hemolítica que causa orina oscura unas horas después. [ 7 ] La hiperuricemia es común, debido a la incapacidad de los riñones para procesar el ácido úrico después del daño resultante del procesamiento de la mioglobina. Las náuseas y los vómitos después del ejercicio extenuante son otro indicador común de la deficiencia clásica de PFK. Muchos pacientes también presentarán niveles altos de bilirrubina , lo que puede llevar a una apariencia ictericia. Los síntomas de este tipo de deficiencia de PFK generalmente aparecen en la primera infancia.

Forma de aparición tardía

La deficiencia de PFK de aparición tardía, como su nombre indica, es una forma de la enfermedad que se manifiesta más tarde en la vida. Los síntomas comunes asociados con la deficiencia de fosfofructocinasa de aparición tardía son miopatía , debilidad y fatiga. Muchos de los síntomas más graves que se encuentran en la forma clásica de esta enfermedad están ausentes en la forma de aparición tardía.

Forma infantil

La deficiencia de fosfofructocinasa también se presenta en una forma infantil poco frecuente. Los lactantes con esta deficiencia suelen presentar hipotonía (síndrome del bebé flácido ) , artrogriposis , encefalopatía y miocardiopatía . El trastorno también puede manifestarse en el sistema nervioso central, generalmente en forma de convulsiones. Los lactantes con deficiencia de PFK también suelen presentar algún tipo de problema respiratorio. La tasa de supervivencia para la forma infantil de la deficiencia de PFK es baja, y la causa de muerte suele ser insuficiencia respiratoria.

Forma hemolítica

La característica principal de esta forma del trastorno es la anemia hemolítica, en la que los glóbulos rojos se destruyen prematuramente. La debilidad y el dolor muscular no son tan comunes en pacientes con deficiencia hemolítica de PFK.

En los perros

La presentación de la forma canina de la enfermedad es similar a la de la forma humana. En particular, los perros con deficiencia de PFK presentan anemia leve, pero persistente, con episodios hemolíticos, intolerancia al ejercicio, hemoglobinuria y membranas mucosas pálidas o ictericias. [ 8 ] La debilidad muscular y los calambres son síntomas frecuentes, pero no tan comunes como en la deficiencia de PFKM en humanos.

Factores de riesgo

En los humanos

Para heredar la enfermedad de Tarui, ambos padres deben ser portadores del defecto genético, de modo que el niño nazca con la forma completa del rasgo recesivo. El mejor indicador de riesgo es tener un familiar con deficiencia de PFK. [ 9 ]

En los perros

La deficiencia de fosfofructocinasa canina se encuentra principalmente en English Springer Spaniels y American Cocker Spaniels , pero también se ha reportado en Whippets y Wachtelhunds . [ 10 ] [ 11 ] Los perros mestizos descendientes de cualquiera de estas razas también corren el riesgo de heredar la deficiencia de PFK.

Fisiopatología

La fosfofructocinasa es una enzima tetramérica que consta de tres tipos de subunidades: PFKL (hígado), PFKM (músculo) y PFKP (plaquetas). La combinación de estas subunidades varía según el tejido en cuestión. [ 12 ] En esta condición, una deficiencia de la subunidad M (PFKM) de la enzima fosfofructocinasa afecta la capacidad de células como los eritrocitos y los rabdomiocitos (células del músculo esquelético) para utilizar carbohidratos (como la glucosa ) para obtener energía. A diferencia de la mayoría de las otras enfermedades de almacenamiento de glucógeno, afecta directamente la glucólisis . [ 13 ] La mutación afecta la capacidad de la fosfofructocinasa para fosforilar la fructosa-6-fosfato antes de su escisión en gliceraldehído-3-fosfato , que es el paso limitante de la velocidad en la vía glucolítica. La inhibición de este paso impide la formación de adenosín trifosfato (ATP) a partir de adenosín difosfato (ADP), lo que provoca una falta de energía disponible para los músculos durante el ejercicio intenso. Esto da lugar a los calambres y el dolor muscular que son síntomas comunes de la enfermedad. [ 14 ]

En los humanos

La deficiencia de fosfofructocinasa se debe a una mutación genética . Se han descrito varias mutaciones en el gen que codifica la PFKM en humanos, pero el resultado es la producción de subunidades de PFKM con poca o ninguna función. [ 15 ] Como consecuencia, los individuos afectados presentan solo entre el 50 % y el 65 % de la función total normal de la enzima fosfofructocinasa. [ 16 ]

En los perros

Se cree que la deficiencia de PFK es el resultado de una mutación sin sentido en el gen que codifica la PFKM. Esto da lugar a una proteína truncada e inestable que carece de la función normal. Como consecuencia, se produce una pérdida casi completa de la actividad de la PFKM en el músculo esquelético. Los perros con esta mutación presentan entre un 10 % y un 20 % de la actividad normal de la PFK en sus eritrocitos, debido a una mayor proporción de PFKM en dichas células. [ 17 ]

Diagnóstico

Los síntomas de la deficiencia de fosfofructocinasa pueden parecerse mucho a los de otras enfermedades metabólicas, incluyendo deficiencias de fosfoglicerato cinasa , fosfoglicerato mutasa , lactato deshidrogenasa , beta-enolasa y aldolasa A. [ 7 ] Por lo tanto, un diagnóstico adecuado es importante para determinar un plan de tratamiento.

Depósitos de glucógeno en el músculo de un paciente humano, mostrados mediante microscopía electrónica. La presencia de este exceso de glucógeno en el tejido muscular es consecuencia de una deficiencia de fosfofructocinasa. [ 18 ]

El diagnóstico se puede realizar mediante una biopsia muscular que muestra una acumulación excesiva de glucógeno. Los depósitos de glucógeno en el músculo son consecuencia de la interrupción de la degradación normal de la glucosa, que regula la degradación del glucógeno. Se realizan análisis de sangre para medir la actividad de la fosfofructocinasa, que estaría disminuida en un paciente con esta afección. [ 19 ] Los pacientes también suelen presentar niveles elevados de creatina quinasa . [ 7 ]

Gestión

El tratamiento generalmente implica que el paciente se abstenga de realizar ejercicio extenuante para prevenir el dolor y los calambres musculares. También se recomienda evitar los carbohidratos. [ 20 ]

Una dieta cetogénica también mejoró los síntomas de un lactante con deficiencia de PFK. La lógica detrás de este tratamiento es que la dieta baja en carbohidratos y alta en grasas obliga al cuerpo a utilizar ácidos grasos como fuente principal de energía en lugar de glucosa. Esto evita el defecto enzimático en la glucólisis, disminuyendo el impacto de las enzimas PFKM mutadas. Esto no se ha estudiado lo suficiente como para demostrar si es un tratamiento viable, pero se siguen realizando pruebas para explorar esta opción. [ 21 ]

También se pueden realizar pruebas genéticas para determinar si una persona es portadora o no del gen mutado.

En los perros

El diagnóstico de la deficiencia de fosfofructocinasa canina es similar a los análisis de sangre utilizados en humanos. En la mayoría de los casos, se utilizan análisis de sangre que miden la actividad total de la PFK en los eritrocitos para un diagnóstico definitivo. [ 22 ] También se dispone de pruebas de ADN para detectar la presencia de la enfermedad. [ 23 ]

El tratamiento consiste principalmente en cuidados paliativos. Se recomienda a los dueños evitar que sus perros se encuentren en situaciones estresantes o que experimenten mucha excitación, así como en ambientes con altas temperaturas y ejercicio extenuante. También es importante que estén atentos a cualquier signo de un episodio hemolítico. Los perros portadores de la forma mutada del gen deben ser excluidos de la población reproductora para reducir la incidencia de esta afección.

Referencias

  1. ↑ synd/3022 en ¿Quién lo nombró?
  2. ^ Tarui S, OKuno G, Ikura Y, Tanaka T, Suda M, Nishikawa M (1965). "Deficiencia de fosfofructocinasa en el músculo esquelético. Un nuevo tipo de glucogenosis". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 19 (4): 517– 523. Código bibliográfico : 1965BBRC...19..517T . doi : 10.1016/0006-291X(65)90156-7 . PMID 14339001 . 
  3. ↑ Kloos, M; Straeter, N (2014). "4OMT" . Acta Crystallogr F . 70 : 578– 582. doi : 10.2210/pdb4omt/pdb .
  4. ↑ Stedman, H.; Stedman, H; Rajpurohit, Y; Henthorn, PS; Wolfe, JH; Patterson, DF; Giger, U (1996). "Base molecular de la deficiencia de fosfofructocinasa de tipo muscular canino" . Journal of Biological Chemistry . 271 (33): 20070– 20074. doi : 10.1074/jbc.271.33.20070 . PMID 8702726 . 
  5. ^ Wu, Pei-Ling; Yang, Yung Ning; Tey, Shu-Leei; Yang, San Nan; Lin, Chien-Seng (25 de junio de 2015). "Forma infantil de deficiencia de fosfofructoquinasa muscular en un recién nacido prematuro". Pediatría Internacional . 57 (4): 746– 749. doi : 10.1111/ped.12616 . PMID 26108272 . S2CID 13064914 .  
  6. ↑ "Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo VII" . Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  7. 1 2 3 Toscano A, Musumeci O (octubre de 2007). "Enfermedad de Tarui y glucogenosis distales: actualización clínica y genética" . Acta Myol . 26 (2): 105–107 . PMC 2949577. PMID 18421897 .  
  8. ↑ "Deficiencia de fosfofructocinasa (PFK)" . Base de datos de trastornos hereditarios caninos . Universidad de la Isla del Príncipe Eduardo. Archivado del original el 13 de abril de 2016. Consultado el 1 de marzo de 2016 .
  9. ↑ Kassir, Kari. "Enfermedades de almacenamiento de glucógeno (glucogenosis; GSD)" . Hospital Mount Sinai .
  10. ↑ "Deficiencia de fosfofructocinasa (PFK)" . Laboratorios PennGen . Universidad de Pensilvania. Archivado del original el 2 de julio de 2016. Consultado el 1 de marzo de 2016 .
  11. ↑ Inal Gultekin, G; Raj, K; Lehman, S; Hillstrom, A; Giger, U (diciembre de 2012). " Mutación de sentido erróneo en PFKM asociada con deficiencia de fosfofructocinasa de tipo muscular en el perro Wachtelhund" . Molecular and Cellular Probes . 26 (6): 243– 247. doi : 10.1016/j.mcp.2012.02.004 . PMC 3485442. PMID 22446493 .  
  12. ↑ Musumeci, Olimpia; Bruno, Claudio; Mongini, Tiziana; Rodólico, Carmelo; Aguennouz, M'hammed; Barça, Emanuele; Amati, Ángela; Cassandrini, Denise; Serlenga, Luigi; Vita, Giuseppe; Toscano, Antonio (2012). "Características clínicas y nuevos hallazgos moleculares en la deficiencia de fosfofructoquinasa muscular (GSD tipo VII)". Trastornos neuromusculares . 22 (4): 325– 330. doi : 10.1016/j.nmd.2011.10.022 . PMID 22133655 . S2CID 20133199 .  
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  • Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo 7; deficiencia de fosfofructocinasa muscular; enfermedad de Tarui en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH.