Repetición terminal larga

Una repetición terminal larga ( LTR ) es un par de secuencias idénticas de ADN , de varios cientos de pares de bases de longitud, que se encuentran en los genomas eucariotas en ambos extremos de una serie de genes o pseudogenes que forman un retrotransposón , un retrovirus endógeno o un provirus retroviral . Todos los genomas retrovirales están flanqueados por LTR, mientras que algunos retrotransposones carecen de ellas. Normalmente, un elemento flanqueado por un par de LTR codifica una transcriptasa inversa y una integrasa , lo que permite que el elemento se copie e inserte en una ubicación diferente del genoma. A menudo se pueden encontrar copias de dicho elemento flanqueado por LTR cientos o miles de veces en un genoma. Los retrotransposones LTR comprenden aproximadamente el 8 % del genoma humano . ^{[ 1 ]}

Las primeras secuencias LTR fueron descubiertas por AP Czernilofsky y J. Shine en 1977 y 1980. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Las secuencias flanqueadas por LTR se transcriben parcialmente en un intermediario de ARN, seguido de una transcripción inversa a ADN complementario (ADNc) y, finalmente, a ADN bicatenario (ADNdc) con LTR completos. Posteriormente, los LTR median la integración del ADN mediante una integrasa específica de LTR en otra región del cromosoma huésped .

Los retrovirus, como el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), utilizan este mecanismo básico.

Dado que los LTR 5' y 3' son idénticos tras la inserción, la diferencia entre los LTR emparejados puede utilizarse para estimar la antigüedad de las inserciones retrovirales antiguas. Este método de datación es utilizado por los paleovirólogos , aunque no tiene en cuenta factores de confusión como la conversión genética y la recombinación homóloga . ^{[ 4 ]}

El LTR del VIH-1 tiene una longitud de 634 pb ^{[ 5 ]} y, al igual que otros LTR retrovirales , está segmentado en las regiones U3, R y U5. U3 y U5 se han subdividido aún más según los sitios de los factores de transcripción y su impacto en la actividad del LTR y la expresión génica viral. El proceso de transcripción inversa, que consta de múltiples pasos, da como resultado la colocación de dos LTR idénticos, cada uno compuesto por una región U3, R y U5, en cada extremo del ADN proviral. Los extremos de los LTR participan posteriormente en la integración del provirus en el genoma del huésped . Una vez integrado el provirus, el LTR del extremo 5' actúa como promotor de todo el genoma retroviral, mientras que el LTR del extremo 3' permite la poliadenilación del ARN viral naciente y, en el VIH-1, el VIH-2 y el SIV, codifica la proteína accesoria Nef . ^{[ 6 ]}

Todas las señales necesarias para la expresión génica se encuentran en los LTR: potenciador, promotor (que puede tener potenciadores transcripcionales o elementos reguladores), inicio de la transcripción (como el capping), terminador de la transcripción y señal de poliadenilación. ^{[ 7 ]}

En el VIH-1, la región 5'UTR se ha caracterizado, según diferencias funcionales y estructurales, en varias subregiones:

• TAR , o elemento de respuesta de transactivación , desempeña un papel fundamental en la activación transcripcional mediante su interacción con proteínas virales. Forma una estructura de tallo-bucle altamente estable que consta de 26 pares de bases con una protuberancia en su estructura secundaria que interactúa con la proteína activadora de la transcripción viral Tat . ^{[ 8 ]}
• La poliadenilación participa tanto en la dimerización como en el empaquetamiento del genoma, ya que es necesaria para la escisión y la poliadenilación . Se ha informado que las secuencias aguas arriba (región U3) y aguas abajo (región U5) son necesarias para que el proceso de escisión sea eficiente. ^{[ 9 ]}
• El PBS , o sitio de unión del cebador , tiene 18 nucleótidos de longitud y posee una secuencia específica que se une al cebador ^{de lisina} del ARNt necesario para el inicio de la transcripción inversa. ^{[ 10 ]}
• Psi (Ψ), o elemento de empaquetamiento Psi , es un motivo único involucrado en la regulación del empaquetamiento del genoma viral en la cápside . Está compuesto por cuatro estructuras de tallo-bucle (SL) con un sitio donador de empalme principal incrustado en el segundo SL. ^{[ 11 ]}
• DIS , o sitio de iniciación de dímero, es una secuencia de interacción ARN-ARN altamente conservada que constituye el bucle-tallo SL1 en el elemento de empaquetamiento Psi de muchos retrovirus. DIS se caracteriza por un tallo conservado y un bucle palindrómico que forma un complejo de bucle de apareamiento entre los genomas de ARN del VIH-1 para dimerizarlos y permitir su encapsidación . ^{[ 12 ]}

La transcripción comienza al inicio de R, se le añade una tapa y continúa a través de U5 y el resto del provirus, generalmente terminando con la adición de un tracto de poli-A justo después de la secuencia R en el LTR 3'.

El hallazgo de que ambos LTR del VIH pueden funcionar como promotores transcripcionales no es sorprendente, ya que ambos elementos son aparentemente idénticos en su secuencia de nucleótidos. En cambio, el LTR 3' interviene en la terminación de la transcripción y la poliadenilación. Sin embargo, se ha sugerido que la actividad transcripcional del LTR 5' es mucho mayor que la del LTR 3', una situación muy similar a la de otros retrovirus. ^{[ 7 ]}

Durante la transcripción del provirus del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, las señales de poliadenilación presentes en la repetición terminal larga (LTR) 5' se ignoran, mientras que las señales de poliadenilación idénticas presentes en la LTR 3' se utilizan eficazmente. Se ha sugerido que las secuencias transcritas presentes en la región U3 de la LTR del VIH-1 actúan en cis para potenciar la poliadenilación dentro de la LTR 3'. ^{[ 13 ]}

• Repetición directa
• RetroOryza
• retrotransposón LTR

• Contenido multimedia relacionado con la repetición de terminal larga en Wikimedia Commons.
• Repetición a largo plazo en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.