Th17 patógeno

Una molécula importante en la generación del fenotipo patogénico Th17 es el factor de transcripción Foxo1 . Foxo1 inhibe al factor de transcripción característico de Th17, RORγt, impidiendo que potencie la expresión de los receptores de IL-1 e IL-23 . Por lo tanto, la deficiencia funcional de Foxo1 resulta en la sobreexpresión de IL-1R e IL-23R, que son uno de los impulsores del desarrollo patogénico de Th17. Esta inhibición de Foxo1 podría producirse a través de múltiples mecanismos, incluyendo la regulación por miRNA o la activación de la quinasa SGK1 , que reacciona a niveles elevados de NaCl en el organismo. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 7 ]} Se sugiere que un alto consumo de una dieta salada puede conducir al desarrollo de células patogénicas Th17. ^{[ 7 ]}

El regulador transcripcional RBPJ, implicado en la vía de señalización Notch, promueve la patogenicidad de las células Th17 mediante la activación de la expresión de IL23R y la represión de la expresión de IL-10. La consiguiente mayor respuesta a la estimulación con IL-23, una de las citocinas clave implicadas en la diferenciación patogénica de las células Th17, y la menor producción de la citocina antiinflamatoria reguladora IL-10 dan lugar al cambio de fenotipo. Los ratones con deficiencia de RBPJ presentan manifestaciones menos graves y una recuperación más rápida de la encefalomielitis autoinmune experimental debido a que un menor número de células Th17 desarrollan el fenotipo patogénico. ^{[ 5 ]}

La proteína CD5L es un regulador del metabolismo lipídico. En las células Th17, la CD5L se expresa predominantemente en las no patógenas, donde funciona como represor de la patogenicidad. La pérdida de la expresión de CD5L induce a las células Th17 al fenotipo patógeno mediante cambios subsiguientes en el metabolismo lipídico y la alteración de la unión del factor de transcripción RORγt a sus genes diana. Más específicamente, el déficit de CD5L en las células Th17 modifica el equilibrio de ácidos grasos a favor de los ácidos grasos saturados (AGS) y limita la síntesis de colesterol . RORγt está regulado por ligandos derivados de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), cuya disponibilidad en las células deficientes en CD5L es limitada. La expresión de CD5L puede perderse en respuesta a la señalización del receptor de IL23 (IL23R). ^{[ 8 ]}

Las células patógenas Th17 se identificaron como uno de los subconjuntos celulares de reactividad cruzada que causan la disrupción sinovial y cartilaginosa inflamatoria en las articulaciones , lo que da lugar a la artritis reumatoide. Las células patógenas Th17 expresan la quimiocina CCR6 , que, tras unirse a su ligando, promueve la migración a las articulaciones y al tejido sinovial . Las células no inmunitarias del tejido sinovial expresan los ligandos CCR6 tras la estimulación proinflamatoria con las citocinas IL-17, IL-1β y GM-CSF secretadas por las células inmunitarias reclutadas inicialmente; este es uno de los mecanismos del círculo vicioso de la inflamación articular crónica en la artritis reumatoide. ^{[ 4 ]}

Las células patógenas Th17 se identificaron como uno de los subconjuntos celulares de reactividad cruzada que alteran la vaina de mielina protectora de las neuronas , causando esclerosis múltiple. Los niveles elevados de las citocinas proinflamatorias IL-17, IL-23 y GM-CSF asociadas a las células patógenas Th17 desempeñan un papel clave en la desmielinización y las consiguientes manifestaciones de la esclerosis múltiple. La migración de las células patógenas Th17 al SNC es fundamental en la progresión de la esclerosis múltiple y está mediada por la quimiocina CCR6 expresada en la superficie de las células patógenas Th17. ^{[ 3 ] [ 2 ]}

La disbiosis de la microbiota , la alteración de las funciones metabólicas y la homeostasis , con los consiguientes altos niveles de ácidos grasos saturados (AGS) y colesterol presentes en el tracto gastrointestinal de pacientes obesos , conducen a una inflamación crónica de bajo grado que tiene un impacto en la formación patogénica de Th17. El ACC1 en las células Th17 se sobreactiva en respuesta a una dieta rica en grasas. El ACC1 regula el desarrollo del fenotipo patogénico al alterar el metabolismo de los ácidos grasos y la disponibilidad de socios reguladores derivados de lípidos de factores de transcripción, incluido RORγt. ^{[ 9 ]} La función de moléculas importantes en el desarrollo patogénico de Th17, como IL-23, CD5L, ACC1 y otras, se altera en pacientes con obesidad, lo que contribuye al cambio de fenotipo. ^{[ 6 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Otras enfermedades asociadas con la participación de células patógenas Th17 son la psoriasis , la diabetes , el lupus eritematoso sistémico y otras. ^{[ 2 ] [ 6 ]}