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Articulo de referencia

Torcetrapib

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El torcetrapib (CP-529,414, Pfizer ) era un fármaco en desarrollo para tratar la hipercolesterolemia ( niveles elevados de colesterol ) y prevenir enfermedades cardiovasculares . Su desarrollo se interrumpió en 2006 cuando los estudios de fase III mostraron una mortalidad excesiva por todas las causas en el grupo de tratamiento que recibió una combinación de atorvastatina (Lipitor) y torcetrapib.

Usos médicos

No se ha demostrado que torcetrapib reduzca ni la enfermedad cardiovascular ni el riesgo de muerte en quienes ya toman un medicamento con estatinas. [ 1 ]

Mecanismo

El torcetrapib actúa (como inhibidor de la CETP ) inhibiendo la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), que normalmente transfiere el colesterol del colesterol HDL a las lipoproteínas de muy baja densidad o de baja densidad (VLDL o LDL). La inhibición de este proceso da como resultado niveles más altos de colesterol HDL y reduce los niveles de colesterol LDL. Según la Harvard Heart Letter: "El colesterol HDL está resultando ser una sustancia mucho más compleja de lo que creíamos. En lugar de un solo tipo de partícula, el colesterol HDL es una familia de partículas diferentes. Aunque todas contienen lípidos (grasas), colesterol y proteínas llamadas apolipoproteínas, algunos tipos son esféricos, mientras que otros tienen forma de rosquilla. Algunos tipos de HDL son muy eficaces para extraer colesterol del LDL y de las paredes arteriales, mientras que otros son indiferentes al colesterol, e incluso algunos lo transfieren de forma incorrecta, hacia el LDL y las células" [ 2 ].

Desarrollo

El primer paso en la síntesis fue una reacción de aminación de p-clorotrifluorotolueno creada recientemente , una reacción que fue creada por el Dr. Stephen Buchwald en el MIT. [ 3 ]

El desarrollo del fármaco comenzó alrededor de 1990; se administró por primera vez en humanos en 1999, y la fabricación a escala de producción comenzó en Irlanda en 2005. [ 4 ]

Pfizer había anunciado previamente que torcetrapib se vendería en combinación con la estatina de Pfizer , atorvastatina (Lipitor); sin embargo, tras las críticas de los medios de comunicación y los médicos, Pfizer planeó posteriormente vender torcetrapib de forma independiente de Lipitor. [ 5 ]

Ensayos clínicos

Un ensayo de 2004 (19 sujetos, no aleatorizado) mostró que el torcetrapib podía aumentar el HDL y disminuir el LDL con y sin una estatina añadida. [ 6 ]

Se completaron nueve estudios de fase III. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Finalización anticipada del estudio

El 2 de diciembre de 2006, Pfizer interrumpió el ensayo de fase III de torcetrapib debido a un desequilibrio en la mortalidad y los eventos cardiovasculares asociados con su uso. [ 17 ] Este fue un evento repentino e inesperado, y el 30 de noviembre de 2006, Jeff Kindler , director ejecutivo de Pfizer, declaró: «Este será uno de los compuestos más importantes de nuestra generación». [ 17 ] En el ensayo interrumpido, se observó un aumento del 60 % en las muertes entre los pacientes que tomaban torcetrapib y atorvastatina en comparación con los que tomaban solo atorvastatina. [ 18 ] Pfizer recomendó que todos los pacientes dejaran de tomar el medicamento de inmediato. [ 19 ]

Seis estudios se interrumpieron prematuramente. [ 7 ] Uno de los estudios completados encontró que aumentaba la presión arterial sistólica y concluyó: "Torcetrapib no mostró ningún beneficio clínico en este ni en otros estudios, y no se desarrollará más". [ 20 ]

El fármaco costó más de 800 millones de dólares para llegar a la fase III de desarrollo. [ 21 ]

Síntesis

El colesterol dietético necesita ser esterificado para ser absorbido en el intestino. La enzima proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) completa entonces la absorción del colesterol . Los fármacos que interfieren con la acción de estos péptidos ayudarían a reducir los niveles de colesterol al complementar la acción de las estatinas que inhiben la producción endógena de colesterol. El inhibidor de CETP torcetrapib ( 8 ) demostró ser muy eficaz para reducir los niveles de colesterol en humanos; el fármaco no solo redujo las lipoproteínas de baja densidad (LDL y VLDL), sino que también aumentó los niveles de lipoproteínas de alta densidad ( HDL ). Este agente, que estuvo poco tiempo en el mercado debido a informes adversos de seguridad, se incluye aquí para ilustrar un método inusual para preparar tetrahidroquinolinas.

Síntesis de Torcetrapib: Patente estadounidense 6,313,142 Véase también: [ 22 ] [ 23 ]

La reacción de la trifluorometilanilina ( 1 ) con propanal en presencia de benzotriazol ( 2 ) produce el aminal ( 3 ). La condensación de ( 3 ) con el carbamato de vinilo ( 4 ) genera el anillo de tetrahidroquinolina ( 5 ) con la expulsión del fragmento de benzotriazol . El nitrógeno del anillo se protege como su carbamato de etilo mediante acilación con cloroformiato de etilo ( 6 ). La función carbamato de bencilo en el nitrógeno en la posición 4 se elimina mediante reducción con formiato de amonio sobre paladio para obtener la amina primaria; este compuesto se resuelve como su sal de tartrato de dibencilo para obtener el isómero 2R,4S ( 7 ). La aminación reductiva con el bis-trifluorometilbenzaldehído en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, seguida de acilación con cloroformiato de metilo, completa la síntesis de torcetrapib ( 8 ).

Véase también

Referencias

  • Clark, RW; Sutfin TA; Ruggeri RB; Willauer AT; Sugarman ED; Magnus-Aryitey G; Cosgrove PG; Sand TM; Wester RT; Williams JA; Perlman ME; Bamberger MJ (22 de enero de 2004). "Aumento de lipoproteínas de alta densidad en humanos mediante la inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol: un estudio inicial de dosis múltiples de torcetrapib" . Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 24 (3): 490– 497. doi : 10.1161/01.ATV.0000118278.21719.17 . PMID 14739125 . 
  • Clark, RW; Ruggeri RB; Cunningham D; Bamberger MJ (marzo de 2006). "Descripción de la serie torcetrapib de inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, incluido su mecanismo de acción" . Journal of Lipid Research . 47 (3): 537– 552. doi : 10.1194/jlr.M500349-JLR200 . PMID 16326978 . 
  • Davidson, MH; McKenny JM; Shear CL; Revkin JH (7 de noviembre de 2006). "Eficacia y seguridad de torcetrapib, un nuevo inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, en individuos con niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad por debajo del promedio". Journal of the American College of Cardiology . 48 (9): 1774– 1781. doi : 10.1016/j.jacc.2006.06.067 . PMID 17084249 . 
  • McKenny, JM; Davidson MH; Shear CL; Revkin JH (7 de noviembre de 2006). "Eficacia y seguridad de torcetrapib, un nuevo inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, en individuos con niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad por debajo del promedio en un contexto de tratamiento con atorvastatina" . Journal of the American College of Cardiology . 48 (9): 1782– 1790. doi : 10.1016/j.jacc.2006.06.066 . PMID 17084250 . 

Notas

  1. ↑ Keene, D; Price, C; Shun-Shin, MJ; Francis, DP (18 de julio de 2014). "Efecto sobre el riesgo cardiovascular de los tratamientos farmacológicos dirigidos a las lipoproteínas de alta densidad: niacina, fibratos e inhibidores de CETP: metaanálisis de ensayos controlados aleatorios que incluyen 117.411 pacientes" . BMJ (Edición de Investigación Clínica) . 349 g4379. doi : 10.1136/bmj.g4379 . PMC 4103514. PMID 25038074 .  
  2. ↑ Harvard Health Publishing (marzo de 2010). "HDL: El colesterol bueno, pero complejo" .
  3. ↑ Buchwald, Stephen (23 de julio de 2004). "Proyectos de investigación" . Archivado del original el 25 de octubre de 2007. Recuperado el 4 de octubre de 2007 .
  4. ↑ "Pfizer inicia la producción en la planta de fabricación de Torcetrapib/Atorvastatina" (Comunicado de prensa). Pfizer. 22 de junio de 2005. Archivado del original el 5 de diciembre de 2006. Consultado el 3 de diciembre de 2006 .
  5. ↑ Berenson, Alex (26 de julio de 2006). "Píldora para el corazón se venderá por separado" . Negocios . The New York Times . Consultado el 3 de diciembre de 2006 .
  6. ↑ Brousseau, ME; Schaefer EJ; Wolfe ML; Bloedon LT; Digenio AG; Clark RW; Mancuso JP; Rader DJ (8 de abril de 2004). "Efectos de un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol sobre el colesterol HDL" . New England Journal of Medicine . 350 (15): 1505– 1515. doi : 10.1056/NEJMoa031766 . PMID 15071125 . 
  7. 1 2 "Resultados de búsqueda de torcetrapib" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  8. ↑ "Evaluación de la fase III del aumento del colesterol HDL y del efecto reductor del colesterol no HDL de torcetrapib/atorvastatina frente a fenofibrato" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 30 de octubre de 2007.
  9. ↑ "Estudio de fase III para evaluar el efecto de torcetrapib/atorvastatina en pacientes con trastorno genético de colesterol alto" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 5 de noviembre de 2007.
  10. ↑ "Estudio de fase III para evaluar la seguridad y la eficacia de torcetrapib/atorvastatina en sujetos con hipercoleleremia familiar" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 28 de octubre de 2007.
  11. ↑ "Estudio de fase III que compara la eficacia y seguridad de torcetrapib/atorvastatina y atorvastatina en sujetos con triglicéridos elevados" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 15 de noviembre de 2007.
  12. ↑ "Ensayo clínico de fase III que compara torcetrapib/atorvastatina con simvastatina en sujetos con colesterol alto" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 20 de noviembre de 2007.
  13. ↑ "Estudio de fase III de torcetrapib/atorvastatina frente a atorvastatina sola o placebo en pacientes con colesterol alto" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 15 de febrero de 2012.
  14. ↑ "Estudio de fase III de IVUS coronario para comparar torcetrapib/atorvastatina con atorvastatina sola en sujetos con enfermedad coronaria (ILLUSTRATE)" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 6 de diciembre de 2007.
  15. ↑ "Ensayo clínico de fase III de Lipitor para estudiar el efecto de torcetrpib/atorvastatina frente a atorvastatina sola" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 15 de noviembre de 2007.
  16. ↑ "Estudio de fase III de ecografía carotídea en modo B para comparar el efecto antiaterosclerótico de torcetrapib/atorvastatina con el de atorvastatina sola (RADIANCE 1)" . ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 21 de abril de 2015.
  17. 1 2 Berenson, Alex (3 de diciembre de 2006). "Pfizer finaliza estudios sobre un fármaco para enfermedades cardíacas" . The New York Times . Recuperado el 3 de diciembre de 2006 .
  18. ↑ Theresa Agovino (3 de diciembre de 2006). "Pfizer finaliza el desarrollo de un fármaco para el colesterol" . Associated Press . Consultado el 3 de diciembre de 2006 a través de Yahoo! Noticias.Cada grupo de estudio (torcetrapib + atorvastatina frente a atorvastatina sola) incluyó a 7500 pacientes; se registraron 51 fallecimientos en el grupo de atorvastatina sola, mientras que en el grupo de torcetrapib + atorvastatina se produjeron 82 fallecimientos. (Enlace inactivo desde el 15 de enero de 2007).
  19. ↑ "Pfizer suspende los ensayos de un fármaco para el colesterol" . Yahoo! Noticias . Yahoo.com. Associated Press. 2 de diciembre de 2006. Consultado el 3 de diciembre de 2006 .(Enlace inactivo desde el 15 de enero de 2007)
  20. ↑ Bots; Visseren, Frank L; Evans, Gregory W; et al. (julio de 2007). "Torcetrapib y grosor de la íntima-media carotídea en dislipidemia mixta (estudio RADIANCE 2): un ensayo aleatorizado, doble ciego". The Lancet . 370 (9582): 153– 160. doi : 10.1016/S0140-6736(07)61088-5 . PMID 17630038. S2CID 205949008 .   
  21. ↑ Cutler, DM (2007-03-29). "¿El fin de los éxitos de taquilla?". The New England Journal of Medicine . 356 (13): 1292– 1293. doi : 10.1056/NEJMp078020 . ISSN 1533-4406 . PMID 17392299 .  
  22. ↑ Damon, David B.; Dugger, Robert W.; Magnus-Aryitey, George; Ruggeri, Roger B.; Wester, Ronald T.; Tu, Meihua; Abramov, Yuriy (2006). "Síntesis del inhibidor de CETP Torcetrapib: la ruta de resolución y el origen de la estereoselectividad en la ciclación del ion iminio". Organic Process Research & Development . 10 (3): 464. doi : 10.1021/op060014a .
  23. ↑ Guinó, Meritxell; Phua, Pim Huat; Caille, Jean-Claude; Hola, rey Kuok (Mimi) (2007). "Una síntesis asimétrica concisa de torcetrapib". La Revista de Química Orgánica . 72 (16): 6290– 3. doi : 10.1021/jo071031g . PMID 17625891 . 
  • Medscape / HEARTwire  : Torcetrapib fracasa: el aumento del riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares pone fin a su desarrollo.
  • Últimas noticias sobre los inhibidores de CETP. Archivado el 30/12/2005 en Wayback Machine.
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