Toyocamicina

Toyocamicina demuestra efectos citotóxicos en varias líneas celulares cancerosas, incluidas las de mieloma múltiple , ^{[ 12 ]} cáncer de colon , ^{[ 4 ] [ 13 ]} y cáncer de páncreas . ^{[ 14 ]} Actúa desencadenando la apoptosis en estas células. ^{[ 12 ]} En el caso del mieloma múltiple, la toyocamicina ha mostrado una mayor eficacia cuando se usa en combinación con el inhibidor del proteasoma bortezomib , y permanece activa incluso contra células que se han vuelto resistentes a bortezomib. Estudios en modelos animales de mieloma múltiple humano han demostrado además que la toyocamicina puede suprimir el crecimiento tumoral in vivo . ^{[ 12 ]}

La toyocamicina posee fuertes propiedades antifúngicas. Demuestra eficacia contra una amplia variedad de especies de hongos, ^{[ 15 ]} incluyendo patógenos de plantas ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 16 ] [ 17 ]} y el patógeno fúngico humano Candida albicans . ^{[ 3 ]} Debido a esta actividad de amplio espectro, la toyocamicina se considera un candidato prometedor para su uso tanto en agricultura como en medicina. ^{[ 7 ]}

La toyocamicina ha demostrado actividad antiviral contra varios virus, incluyendo el virus de la peste aviar , ^{[ 18 ]} el oncornavirus murino (virus de Friend), ^{[ 19 ]} el virus tumoral aviar , ^{[ 20 ]} y el citomegalovirus humano (HCMV). ^{[ 21 ]} Se ha demostrado que inhibe la replicación viral y reduce los títulos virales en las células infectadas. ^{[ 19 ] [ 21 ]}

Además de estas actividades, se ha descubierto que la toyocamicina induce la translocación de nucleofosmina/B23 (NPM) de los nucléolos al nucleoplasma en células HeLa . ^{[ 22 ]} También inhibe la fosfatidilinositol quinasa, una enzima implicada en la señalización celular. ^{[ 23 ]} Asimismo, la toyocamicina interrumpe específicamente la señalización de auxina en plantas, afectando así su crecimiento y desarrollo. ^{[ 24 ]}

La toyocamicina imita a la adenosina y puede incorporarse erróneamente al ARN durante la transcripción , lo que interrumpe o detiene la producción de ARN. ^{[ 20 ] [ 25 ]} También hay evidencia de que puede interferir con la síntesis de ADN . Una de sus acciones clave es bloquear el procesamiento del ARN ribosómico , especialmente la maduración del ARNr 28S y 18S . ^{[ 13 ] [ 26 ]} A dosis bajas, la toyocamicina ralentiza el procesamiento del ARNr precursor , lo que provoca la acumulación de formas intermedias como el pre-ARNr 27S y 20S. A dosis más altas, puede detener por completo los pasos finales del procesamiento, impidiendo la formación del ARNr 25S y 18S maduro. ^{[ 27 ]} Esta interferencia con la producción de ribosomas afecta la síntesis de proteínas y puede reducir seriamente la supervivencia celular. ^{[ 13 ]}

La toyocamicina es un potente bloqueador del empalme del ARNm de XBP1 , un paso clave en la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) que ayuda a las células a afrontar el estrés en el retículo endoplasmático . Detiene el empalme de XBP1 desencadenado por factores de estrés comunes del RE, como la tapsigargina , la tunicamicina y la 2-desoxiglucosa , sin interferir con otras partes de la UPR, como las vías ATF6 y PERK. Si bien no detiene la fosforilación de la proteína IRE1α , sí impide que IRE1α corte el ARNm de XBP1 en experimentos de laboratorio. Este efecto no se limita a situaciones de estrés, ya que la toyocamicina también ha demostrado bloquear la activación constante de XBP1 observada en células de mieloma múltiple y muestras de pacientes. ^{[ 12 ]}

La toyocamicina también se ha identificado como un inhibidor selectivo de la quinasa dependiente de ciclina 9 (CDK9), particularmente en células cancerosas. Demuestra un fuerte efecto inhibidor sobre la CDK9, con una CI50 de 79 _nM , mientras que muestra una actividad considerablemente más débil contra otras quinasas dependientes de ciclina como CDK2 , CDK4 , CDK6 y CDK7 . Esta selectividad resulta en una fosforilación reducida de la ARN polimerasa II , un proceso clave regulado por la CDK9 que es esencial para la transcripción génica . Los estudios de acoplamiento molecular sugieren que la toyocamicina se ajusta firmemente al sitio activo de la CDK9 de una manera única en comparación con sus interacciones con otras CDK, lo que probablemente explica su especificidad. ^{[ 4 ]}

Se sabe que la toyocamicina inhibe la quinasa Rio1 , una enzima clave necesaria para el procesamiento y la maduración adecuados de la subunidad ribosomal 40S . La toyocamicina se une a Rio1 con mayor afinidad que su sustrato habitual, el ATP , y reduce la actividad de la enzima, posiblemente al estabilizar una forma de Rio1 menos activa en la catálisis de reacciones. ^{[ 15 ]}

En las plantas, la toyocamicina interrumpe específicamente la señalización de auxina a través de la vía SCFTIR1. Impide la activación de genes que normalmente responden a la auxina y bloquea la degradación de las proteínas represoras Aux/IAA desencadenada por la auxina . Como resultado, la toyocamicina interfiere con el desarrollo normal de la planta, lo que produce efectos notables como la reducción de la formación de raíces laterales y el crecimiento epinástico de los cotiledones en Arabidopsis thaliana . ^{[ 24 ]}

También se ha descubierto que la toyocamicina inhibe la fosfatidilinositol quinasa , una enzima que participa en la regulación del crecimiento y la proliferación celular. Estudios de laboratorio realizados con la enzima extraída de las membranas de células A431 han demostrado que la toyocamicina inhibe su actividad con un valor de CI50 de _3,3 μg/mL. ^{[ 23 ]}

La toyocamicina muestra toxicidad selectiva contra Candida albicans , principalmente debido a su eficiente captación por el hongo a través de un transportador de nucleósidos concentrativo (CNT) específico. En contraste, Saccharomyces cerevisiae se ve menos afectada porque carece de este transportador. Cuando se introduce el gen CNT de C. albicans en S. cerevisiae , la levadura se vuelve sensible a la toyocamicina. Por el contrario, la interrupción del gen CNT en C. albicans la hace resistente, lo que resalta el papel de este transportador en la acción antifúngica del fármaco. ^{[ 3 ]}