Tubercidina

La tubercidina o 7-deaza-adenosina ( 7DA ) es un antibiótico y antimetabolito nucleósido natural , clasificado químicamente como una N-glicosilpirrolopirimidina. Estructuralmente, es un análogo purínico de la adenosina, por lo que la sustituye fácilmente en los sistemas biológicos. Esta incorporación al ADN y al ARN puede alterar el metabolismo de los ácidos nucleicos , provocando efectos citotóxicos .

La tubercidina es producida por diversos microorganismos, entre ellos Streptomyces tubericidicus , Plectonema radiosum y Actinopolyspora erythraea . Presenta múltiples actividades biológicas, actuando como agente antineoplásico , antibiótico, antifúngico y metabolito bacteriano . Debido a su interferencia con la síntesis de ácidos nucleicos , la tubercidina se perfila como una posible opción para el tratamiento del cáncer y ciertas infecciones . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

La tubercidina se denomina sistemáticamente (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol . Es un ribonucleósido de N-glicosilpirrolopirimidina y pertenece a la clase de las 7-deazapurinas, caracterizadas por la sustitución del átomo de nitrógeno en la posición 7 del anillo de purina por un átomo de carbono. Este cambio estructural permite que la tubercidina imite a la adenosina en sistemas biológicos. La modificación 7-deaza la hace resistente a la degradación por enzimas como la adenosina desaminasa y la adenosina fosforilasa , lo que le permite persistir durante más tiempo dentro de las células . Esta estabilidad aumenta su capacidad para alterar el metabolismo de los ácidos nucleicos y otros procesos dependientes de la adenosina. Esto da como resultado su potente actividad biológica y toxicidad sistémica . Otros compuestos naturales, como la toyocamicina , comparten esta similitud estructural, lo que convierte a las 7-deazapurinas en una importante clase de nucleósidos bioactivos. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La tubercidina es producida naturalmente por varias especies de actinomicetos , particularmente dentro del género Streptomyces . Fue descubierta por primera vez en Streptomyces tubercidicus, pero posteriormente se identificó en muchas otras cepas. Se ha informado que las siguientes especies producen tubercidina:

• Actinopolyspora erythraea ^{[ 13 ]}
• Caulospongia biflabellata ^{[ 14 ]}
• Hassallia byssoidea ^{[ 15 ] [ 16 ]}
• Lissoclinum timorense ^{[ 17 ]}
• Plectonema radiosum ^{[ 18 ] [ 15 ]}
• Pseudophormidium radiosum ^{[ 15 ] [ 18 ]}
• Scytonema saleyeriense ^{[ 15 ]}
• Streptomyces sparsogenes ^{[ 19 ]}
• Streptomyces tubercidicus ^{[ 20 ] [ 21 ]}
• Tolypothrix byssoidea ^{[ 15 ] [ 16 ]}
• Tolypothrix distorta ^{[ 15 ]}

Debido a su similitud estructural con la adenosina, la tubercidina puede interferir con diversos procesos biológicos esenciales, lo que da lugar a una amplia gama de actividades biológicas.

Los efectos biológicos de la tubercidina se deben principalmente a su similitud estructural con la adenosina, lo que le permite interferir con procesos celulares fundamentales. Tras su captación celular mediante transportadores de nucleósidos , la adenosina quinasa puede convertir la tubercidina en sus formas mono- , di- y trifosfato . Estos metabolitos activos imitan a los nucleótidos de adenosina naturales y compiten con ellos, alterando la función de enzimas clave como las polimerasas . Como resultado, la tubercidina interfiere con la replicación del ADN , la transcripción del ARN y la síntesis de proteínas . ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

Además de sus amplios efectos sobre la síntesis de ácidos nucleicos , la tubercidina también actúa sobre enzimas y vías celulares específicas. Uno de sus objetivos conocidos es la S-adenosilhomocisteína hidrolasa (SAHH) , una enzima esencial para el correcto funcionamiento de las reacciones de metilación mediante la degradación de la S-adenosilhomocisteína (SAH) , un inhibidor natural de la transmetilación . Al inhibir la SAHH, la tubercidina interrumpe diversos procesos dependientes de la metilación, como la señalización celular . Inhibe la quimiotaxis , así como el flujo celular dependiente de la quimiotaxis en organismos como Dictyostelium y la quimiotaxis en neutrófilos . ^{[ 45 ]}

En organismos parásitos como Trypanosoma brucei , se ha descubierto que la tubercidina inhibe la glucólisis al actuar sobre la enzima fosfoglicerato quinasa . Dado que los tripanosomas dependen en gran medida de la glucólisis para la producción de energía, esto convierte a las enzimas glucolíticas en objetivos atractivos para los fármacos antitripanosómicos. ^{[ 32 ]}

También se ha demostrado que la tubercidina altera la función de las motas nucleares (NS) , estructuras subnucleares esenciales enriquecidas con proteínas de unión a ARN implicadas en el empalme y procesamiento del ARNm . Tras el tratamiento con tubercidina, los ARN poliadenilados (poli(A)+) se dispersan y degradan por todo el nucleoplasma , mientras que las motas nucleares marcadas con SC35 permanecen condensadas. Esto sugiere que la tubercidina afecta selectivamente al procesamiento del ARNm sin desmantelar completamente las motas. En condiciones de estrés, como la hipoxia o la privación de suero, esta alteración puede agravar el daño celular y promover la apoptosis, especialmente en células sensibles como los cardiomiocitos . ^{[ 46 ]}

A pesar de sus potentes actividades biológicas, las aplicaciones clínicas de la tubercidina están significativamente limitadas debido a su toxicidad para las células de mamíferos. Esto se manifiesta principalmente como hepatotoxicidad , nefrotoxicidad y cardiotoxicidad . ^{[ 47 ]}

La cardiotoxicidad es una preocupación importante con la tubercidina, particularmente en personas con afecciones cardíacas preexistentes como la miocardiopatía isquémica . La tubercidina promueve la apoptosis en las células del músculo cardíaco bajo estrés, especialmente en condiciones de hipoxia o inanición. Este efecto parece estar relacionado con la interferencia de la tubercidina con las motas nucleares, que son importantes para el procesamiento del ARNm y la regulación de la actividad génica. Al alterar estas funciones, la tubercidina puede empeorar el daño en el tejido cardíaco ya debilitado. ^{[ 24 ] [ 47 ]}

Se ha observado hepatotoxicidad y nefrotoxicidad in vivo en ratones e in vitro con células progenitoras de médula ósea humana . En ratones , dosis intravenosas de 45 mg/kg causaron altas tasas de mortalidad, principalmente debido a daño hepático . También se observó daño renal a dosis más altas. La coadministración de inhibidores del transporte de nucleósidos como el nitrobenziltioinosina 5'-monofosfato (NBMPR-P) ayudó a reducir la toxicidad hepática al modificar la distribución de la tubercidina en el organismo. Sin embargo, a dosis altas, el NBMPR-P aumentó el riesgo de daño renal. ^{[ 47 ] [ 48 ]}

Los primeros ensayos clínicos de fase I que implicaban la administración intravenosa directa de tubercidina en humanos revelaron que el fármaco no era adecuado debido a su importante toxicidad. Entre los efectos secundarios notificados se incluyeron toxicidad hepática, toxicidad renal como proteinuria y uremia , y toxicidad hematológica como trombosis venosa y leucopenia . Estos efectos tóxicos han sido un obstáculo importante para el uso clínico de la tubercidina. ^{[ 47 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]}

La bioactividad de la tubercidina, junto con su toxicidad, ha impulsado una amplia exploración de sus derivados, particularmente aquellos con modificaciones en C6, C7 y C8. Algunos de los más importantes son:

• 5 ′ -O-α-D-glucopiranosil tubercidina: Es un nucleósido disacárido aislado de algas verdeazuladas . Presenta actividad antifúngica. ^{[ 52 ] [ 53 ]}
• 5-Yodotubercidina: Es un agente genotóxico con propiedades anticancerígenas. Activa la proteína supresora de tumores P53, lo que provoca daño en el ADN y, posteriormente, la detención del ciclo celular y la muerte celular en las células cancerosas. ^{[ 25 ] [ 26 ]} También posee propiedades antifúngicas. ^{[ 54 ]}
• 5-hidroximetiltubercidina (HMTU): Posee una potente actividad antiviral contra diversos coronavirus y flavivirus , incluido el SARS-CoV-2 . Inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN viral , interrumpiendo así la síntesis de ARN mediante la terminación de la cadena. ^{[ 31 ]}
• 3'-deoxitubercidina: Es un agente antitripanosómico sin toxicidad a dosis terapéuticas. ^{[ 38 ]}

La modificación del anillo de ribosa también ha dado resultados en forma de MK-608 (7-deaza-2'- C- metiladenosina), aunque finalmente no tuvo éxito en los ensayos clínicos en humanos. ^{[ 55 ]}