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Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor , vendido bajo las marcas Trikafta y Kaftrio , es un medicamento combinado de dosis fija que se usa para tratar la fibrosis quística . [8] [9] E...

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Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor , vendido bajo las marcas Trikafta y Kaftrio , es un medicamento combinado de dosis fija que se usa para tratar la fibrosis quística . [8] [9] Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor se compone de una combinación de ivacaftor , un abridor de canales de cloruro, y elexacaftor y tezacaftor , moduladores de CFTR. [8]

Está aprobado para su uso en los Estados Unidos para personas de dos años o más que tienen fibrosis quística con una mutación F508del u otras mutaciones en el gen CFTR. [8] También está aprobado para su uso en Canadá, la Unión Europea y Australia. [9] [11] [2]

Usos médicos

La combinación está indicada para el tratamiento de personas de dos años o más que padecen fibrosis quística con una mutación F508del u otras mutaciones en el gen CFTR. [8]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes que afectan a más del 5% de los pacientes son dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, dolor abdominal, diarrea , erupción cutánea , aumento de la alanina aminotransferasa , congestión nasal , aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre, aumento de la aspartato aminotransferasa, rinorrea , rinitis , gripe , sinusitis y aumento de la bilirrubina en sangre. [8]

Interacciones

No se recomienda el uso concomitante con inductores del CYP3A . [12] [8] La dosis debe ajustarse con inhibidores moderados o fuertes del CYP3A. [8] [12]

Otros fármacos con potencial de interacción incluyen warfarina , digoxina , estatinas , gliburida , nateglinida y repaglinida . [8] [12]

Farmacología

Fibrosis quística y CFTR

La fibrosis quística es un trastorno genético autosómico recesivo de la proteína CFTR que reduce el transporte de iones de cloruro y sodio a través de la membrana celular, lo que provoca secreciones de moco más espesas de lo normal. [13] [14] La proteína CFTR se encuentra en las células epiteliales del pulmón, el hígado, el páncreas, el tracto digestivo y el tracto reproductivo. [15] [16] [17] La ​​CFTR tiene un papel en la producción de moco, sudor y fluidos digestivos. [18] El moco espesado puede provocar inflamación, infecciones respiratorias y conductos obstruidos. [19] [20]

Mecanismo de acción

El elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor es un tratamiento con tres fármacos en el que los medicamentos actúan juntos para aumentar el transporte de iones de cloruro y sodio y corregir los cambios de fluidos que están desregulados en la fibrosis quística. [21] Su eficacia depende del tipo de mutaciones de fibrosis quística que tenga el paciente. [22]

Complejo de ivacaftor con CFTR
Ivacaftor

Potenciador del canal CFTR

El ivacaftor es un potenciador selectivo de moléculas pequeñas de la proteína CFTR que aumenta la capacidad de la proteína para abrir canales de cloruro. [23] [24] Su eficacia depende en gran medida de la cantidad de proteína CFTR en la superficie celular y de la capacidad de respuesta de la proteína CFTR mutante. [25] El objetivo principal del ivacaftor es tratar las mutaciones de activación de CFTR de clase III como G551D, así como otras mutaciones menos comunes. [24] En la figura cristalina se muestra el ivacaftor, que se muestra como un modelo de bolas y barras grises en la parte inferior derecha, unido al CFTR acoplado en una hendidura formada por hélices transmembrana en la interfaz proteína-lípido. [26]

Correctores CFTR

Elexacaftor
Tezacaftor

El elexacaftor y el tezacaftor actúan como correctores de CFTR para reparar el procesamiento de F508del uniéndose a la proteína CFTR para aumentar la disponibilidad de la proteína CFTR en la superficie celular. [24] Funcionan modulando la posición de la proteína CFTR en la posición correcta en la superficie celular. [21] El elexacaftor se une en un sitio diferente al tezacaftor. [27]

La combinación del aumento de la proteína CFTR en la posición correcta en la superficie celular con la potenciación de la apertura del canal de cloruro por parte del ivacaftor da como resultado un mayor transporte de cloruro y secreciones de moco diluidas. [24]

Farmacocinética

El elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor se metaboliza principalmente por el CYP3A4 /5 . Este medicamento debe tomarse con una comida rica en grasas para mejorar la absorción a través del intestino. [23] Se excreta como metabolitos o sin cambios principalmente a través de las heces y en menor medida la orina. La semivida efectiva media de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor es de 27,4 horas, 25,1 horas y 15 horas, respectivamente. [8]

Historia

Un ensayo de fase III publicado en 2019 mostró que las personas tratadas con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor mejoraron el FEV1 a las cuatro semanas con una mejora sostenida a las 24 semanas. La tasa de exacerbación pulmonar fue un 63 % menor y la concentración de cloruro en el sudor fue 41,8 mmol/L menor. [28] [29] [30]

Sociedad y cultura

Estados Unidos

La combinación fue aprobada para su uso en los Estados Unidos en 2019, para personas de doce años o más con fibrosis quística que tienen al menos una mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que se estima que representa el 90% de la población con fibrosis quística. [31] En diciembre de 2020, después de que se completó un ensayo clínico adicional, se amplió la aprobación de la FDA para otras 177 mutaciones de fibrosis quística. [32] La aprobación de la FDA para niños de 6 a 11 años se agregó en enero de 2021, después de que se completó un tercer ensayo clínico. [33] En 2023, la aprobación se extendió a niños de 2 a 5 años. [34]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a la solicitud una revisión prioritaria , además de las designaciones de vía rápida , terapia innovadora y medicamento huérfano . El fabricante del medicamento, Vertex Pharmaceuticals, recibirá un vale de revisión prioritaria por enfermedad pediátrica rara por haber desarrollado esta terapia. [31]

Australia

En marzo de 2021, los reguladores sanitarios de Australia aprobaron la combinación para personas de 12 años o más con al menos una copia de la mutación F508del. [35] A fines de abril de 2022, se incluyó en el Plan de Beneficios Farmacéuticos , lo que redujo el costo de decenas de miles de dólares al mes a decenas de dólares al mes. [36]

Canadá

En junio de 2020, Health Canada aprobó la combinación para personas de 12 años o más. [11] En septiembre de 2021, las provincias de Alberta y Saskatchewan anunciaron que se unirán a Ontario para financiar el medicamento. Determinarán la cobertura caso por caso utilizando criterios que aún no se han anunciado. [37]

unión Europea

En junio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la aprobación de la combinación para el tratamiento de la fibrosis quística. [38] [39] Fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2020. [9]

Noruega

En abril de 2022, Beslutningsforum for nye metoder aprobó la combinación para el tratamiento de la fibrosis quística. [40]

Nueva Zelanda

En febrero de 2022, Pharmac recomendó, con prioridad media, la financiación para personas de 12 años o más. [41] En diciembre de 2022, Pharmac anunció que había llegado a un acuerdo provisional con Vertex para financiar Trikafta a partir del 1 de abril de 2023 para pacientes de seis años o más. [42] [43]


Ciencias económicas

Estados Unidos

El precio de lista de un tratamiento de un año en los EE. UU. es de 322 000 dólares estadounidenses [44] (antes 311 000 dólares estadounidenses ). [45] Sin embargo, un informe de 2020 del Institute for Clinical and Economic Review concluyó que el precio ha hecho que el tratamiento no sea rentable y que "un precio adecuado en términos de beneficios para la salud oscilaría entre 67 900 y 85 500 dólares por año". [46] [47]

Australia

Tras la inclusión de la combinación en el Plan de Beneficios Farmacéuticos en 2022, el costo para las personas de doce años o más con fibrosis quística que tengan al menos una mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística es de $30,00 por mes, o $7,30 para los titulares de tarjetas de concesión. [48]

Alemania

El precio inicial de lista en Alemania para un año de tratamiento en 2020 era de 295.000 € y en 2024 se redujo a 207.000 €. La rentabilidad de las ventas de Vertex ha sido del 36 %. [49]

Irlanda

En marzo de 2023, el Servicio Ejecutivo de Salud de Irlanda aprobó la financiación para la prestación de Kaftrio a personas de seis años o más con fibrosis quística. [50] [51]

España

En noviembre de 2021, el gobierno español aprobó el reembolso de la combinación para personas de 12 años o más con al menos una copia de la mutación F508del. [52]

Controversia

Además del elevado precio de lista de Trikafta, Vertex se niega a poner la combinación a disposición de los países en desarrollo y trabaja para bloquear las alternativas genéricas. Esto ha llevado a grupos de pacientes de tres países, a saber, India, Ucrania y Sudáfrica, a iniciar procesos legales y regulatorios para obligar a sus gobiernos a permitir la importación o la producción local de versiones genéricas de bajo costo de Trikafta a través de licencias obligatorias . [44] [53] En 2022, el costo estimado de fabricación de un suministro anual de Trikafta fue de US$5.700. [44] [54]

Investigación

Las mutaciones de CFTR que responden a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor se determinaron mediante un estudio in vitro de células de tiroides de rata Fischer (FRT) que expresaban CFTR mutante. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor mostró eficacia con mutaciones en las que la proteína CFTR se administraba con éxito a la superficie celular. [8]

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