Ivacaftor

Ivacaftor es un medicamento que se utiliza para tratar la fibrosis quística en personas con ciertas mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) (principalmente la mutación G551D), que representa entre el 4 y el 5 % de los casos de fibrosis quística. ^{[5] [6]} También se incluye en medicamentos combinados , lumacaftor/ivacaftor , tezacaftor/ivacaftor y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor que se utilizan para tratar a personas con fibrosis quística. ^{[7] [8] [9]}

Ivacaftor fue desarrollado por Vertex Pharmaceuticals en colaboración con la Cystic Fibrosis Foundation y es el primer medicamento que trata la causa subyacente en lugar de los síntomas de la enfermedad. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en enero de 2012. Es uno de los medicamentos más caros, con un costo de más de 300.000 dólares al año, lo que ha generado críticas por su alto costo. El medicamento combinado lumacaftor/ivacaftor fue aprobado por la FDA en julio de 2015.

La fibrosis quística es causada por cualquiera de varios defectos en la proteína CFTR, que regula el flujo de fluido dentro de las células y afecta los componentes del sudor, los fluidos digestivos y la mucosidad. Uno de estos defectos es la mutación G551D, en la que el aminoácido glicina  (G) en la posición 551 se reemplaza por ácido aspártico  (D). G551D se caracteriza por una proteína CFTR disfuncional en la superficie celular. En el caso de G551D, la proteína se transporta al área correcta, la superficie de la célula epitelial, pero una vez allí, la proteína no puede transportar cloruro a través del canal. El ivacaftor, un potenciador de CFTR , mejora el transporte de cloruro a través del canal iónico al unirse a los canales directamente para inducir un modo no convencional de apertura que, a su vez, aumenta la probabilidad de que el canal esté abierto. ^{[10] [11] [12]}

Ivacaftor se utiliza para el tratamiento de la fibrosis quística en personas que tienen una de varias mutaciones específicas en la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR) de la fibrosis quística: E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D, A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, F1052V, D1152H. ^{[13] [3] [14]}

Ivacaftor también se incluye en un producto combinado, lumacaftor/ivacaftor , en una sola pastilla, que se utiliza para tratar a personas con fibrosis quística que tienen la mutación F508del en CFTR. ^{[15] [16] [7] [17]}

El ivacaftor también está incluido en el producto combinado tezacaftor /ivacaftor, que se comercializa como Symdeko y Symkevi. ^{[8] [18] [19] [20] [9]}

Symdeko está indicado para tratar a personas de seis años o más que tengan dos copias de la mutación F508del en CFTR. ^{[8] [18] [21]}

Symkevi está indicado en un régimen combinado con comprimidos de ivacaftor de 150 mg para el tratamiento de personas con fibrosis quística (FQ) de doce años de edad o más que sean homocigotas para la mutación F508del o que sean heterocigotas para la mutación F508del y tengan una de las siguientes mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G y 3849+10kbC→T. ^[9]

Ivacaftor está disponible en un producto combinado con elexacaftor y tezacaftor llamado Trikafta para el tratamiento de personas con fibrosis quística que tienen la mutación F508del u otras mutaciones. ^[22]

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes que recibieron ivacaftor en los estudios de fase III controlados con placebo agrupados fueron dolor abdominal (15,6% frente a 12,5% con placebo), diarrea (12,8% frente a 9,6% con placebo), mareos (9,2% frente a 1,0% con placebo), erupción cutánea (12,8% frente a 6,7% con placebo), reacciones del tracto respiratorio superior (incluidas infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal, eritema faríngeo, dolor orofaríngeo, rinitis, congestión sinusal y nasofaringitis) (63,3% frente a 50,0% con placebo), dolor de cabeza (23,9% frente a 16,3% con placebo) y bacterias en el esputo (7,3% frente a 3,8% con placebo). Un paciente del grupo de ivacaftor notificó una reacción adversa grave: dolor abdominal. ^{[23] [4]}

El ivacaftor es un "potenciador" del CFTR, lo que significa que aumenta la probabilidad de que el canal defectuoso se abra y permita que los iones de cloruro pasen a través del poro del canal. ^[15]

El ivacaftor se une aproximadamente en un 99 % a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida alfa 1 y a la albúmina . El ivacaftor no se une a los glóbulos rojos humanos. ^{[23] [4]}

El ivacaftor se metaboliza ampliamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que el ivacaftor se metaboliza principalmente por el CYP3A. M1 y M6 son los dos principales metabolitos del ivacaftor en humanos. M1 tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia del ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. M6 tiene menos de una quincuagésima parte de la potencia del ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo. ^{[23] [4]}

Tras la administración oral, la mayor parte del ivacaftor (87,8%) se elimina en las heces después de la conversión metabólica. Los principales metabolitos M1 y M6 representaron aproximadamente el 65% de la dosis total eliminada, con un 22% como M1 y un 43% como M6. La excreción urinaria de ivacaftor como compuesto original inalterado fue insignificante. La semivida terminal aparente fue de aproximadamente 12 horas después de una dosis única en estado posprandial. El aclaramiento aparente (CL/F) del ivacaftor fue similar en sujetos sanos y pacientes con fibrosis quística. La media (±DE) de CL/F para la dosis de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos en estado estacionario. ^{[23] [4]}

Ivacaftor fue desarrollado por Vertex Pharmaceuticals en conjunto con la Fundación de Fibrosis Quística y es el primer medicamento que trata la causa subyacente en lugar de los síntomas de la enfermedad. ^[24]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ivacaftor en enero de 2012, ^{[25] [26] [27] [28]}

Poco después, también lo hicieron la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ^{[23] [4]} y Canadá ^[29] y algunos países europeos. ^{[30] [31] [32]}

Lumacaftor/ivacaftor fue aprobado por la FDA en julio de 2015, bajo el estatus de terapia innovadora y bajo una revisión prioritaria . ^{[33] [34]}

Es uno de los medicamentos más caros, con un coste de más de 300.000 dólares al año, lo que ha dado lugar a críticas por su elevado coste. El coste del ivacaftor es de 311.000 dólares al año, aproximadamente similar al precio de otros medicamentos para enfermedades extremadamente raras. ^[35] En los primeros nueve meses de su segundo año en el mercado (2014), las ventas de ivacaftor ascendieron a 339 millones de dólares, lo que representa el 54% de los ingresos por ventas de productos de Vertex. Durante el mismo período, los gastos totales de desarrollo de fármacos fueron de 458 millones de dólares, la mayor parte de los cuales se destinaron a investigaciones relacionadas con la fibrosis quística. ^[36]

Un editorial de JAMA calificó el precio del ivacaftor de "exorbitante", citando el apoyo de la Cystic Fibrosis Foundation en su desarrollo y la contribución de la investigación científica fundamental realizada por los Institutos Nacionales de Salud y en la que se basó Vertex en sus programas de descubrimiento de fármacos para la fibrosis quística. ^[37] La ​​compañía respondió en un correo electrónico que "si bien la investigación académica financiada con fondos públicos proporcionó una importante comprensión temprana de la causa de la fibrosis quística, los científicos de Vertex necesitaron 14 años de su propia investigación, financiada principalmente por la compañía, antes de que el fármaco obtuviera la aprobación". ^[38]

La Cystic Fibrosis Foundation, una organización sin fines de lucro dedicada a mejorar la atención médica para las personas con fibrosis quística, proporcionó 150 millones de dólares de la financiación para el desarrollo de ivacaftor a cambio de derechos de regalías en caso de que el medicamento se desarrollara y comercializara con éxito. En 2014, la Fundación vendió estos derechos de regalías por 3.300 millones de dólares. La Fundación ha declarado que tiene la intención de gastar estos fondos en apoyo de futuras investigaciones. ^{[39] [40]}

Vertex dijo que pondría el medicamento a disposición de forma gratuita para pacientes en los Estados Unidos sin seguro y con un ingreso familiar de menos de 150.000 dólares. ^[41] En 2012, 24 médicos e investigadores estadounidenses involucrados en el desarrollo del medicamento escribieron a Vertex para protestar por el precio del medicamento, que se había fijado en unos 300.000 dólares al año. En el Reino Unido, la empresa proporcionó el medicamento de forma gratuita durante un tiempo limitado a ciertos pacientes, y luego dejó que los hospitales decidieran si seguir pagándolo para esos pacientes. Las agencias del Reino Unido estimaron el coste por año de vida ajustado por calidad ( QALY ) entre 335.000 y 1.274.000 libras esterlinas, muy por encima de los umbrales del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención . ^[42]

El medicamento no estuvo cubierto por el plan de Beneficios Farmacéuticos de Ontario hasta junio de 2014, cuando el Gobierno de Ontario y el fabricante negociaron lo que "la Ministra de Salud de Ontario, Deb Matthews, había llamado un "precio justo" para los contribuyentes". Las negociaciones duraron 16 meses y se estimó que alrededor de 20 habitantes de Ontario necesitaban el medicamento en ese momento. ^[43]

La provincia de Alberta comenzó a cubrir el medicamento en julio de 2014, y en septiembre la provincia de Saskatchewan se convirtió en la tercera provincia en incluirlo en su plan provincial de medicamentos. ^[44]

La demora en el acuerdo sobre el precio que Vertex cobrará a los planes nacionales de salud provocó protestas de grupos de pacientes en Gales, ^{[45] [46]} Inglaterra ^[47] y Australia. ^[48]

En marzo de 2016 ^[actualizar], el medicamento combinado Orkambi ^{[ aclarar ]} costaba 259.000 dólares al año en los Estados Unidos. ^[49]

Aquí se describen los ensayos clínicos utilizados en la aprobación regulatoria de ivacaftor.

De los aproximadamente 70.000 casos de fibrosis quística en todo el mundo, el 4% (~3.000) se deben a una mutación llamada G551D. ^{[50] [51]} La seguridad y eficacia de ivacaftor para el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes con esta mutación se examinó en dos ensayos clínicos. ^{[ cita requerida ]}

El primer ensayo se realizó en adultos que tenían una función respiratoria basal (FEV1) entre el 32% y el 98% de lo normal para personas de edad, altura y peso similares. El promedio inicial fue del 64%. La mejoría en el FEV1 fue rápida y sostenida. Al final de las 48 semanas, las personas tratadas con ivacaftor tuvieron en promedio un aumento absoluto en el FEV1 del 10,4%, frente a una disminución del 0,2% en el grupo placebo. Las exacerbaciones pulmonares se redujeron aproximadamente a la mitad en el grupo ivacaftor en relación con el grupo placebo. ^[3]

En un segundo ensayo realizado en niños de seis a 11 años, la mejora promedio en el FEV1 fue un aumento absoluto del 12,5% en el grupo de ivacaftor a las 48 semanas, en comparación con una disminución muy leve en el grupo placebo. ^[3]

Un tercer ensayo clínico examinó la eficacia de ivacaftor en personas con fibrosis quística debido a las mutaciones G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R. Este ensayo, que incluyó a 39 personas mayores de seis años, utilizó un diseño cruzado. Las personas que participaron en el ensayo tenían un FEV1 promedio del 78 % del normal al inicio. Las personas que participaron en el ensayo fueron asignadas aleatoriamente para recibir ivacaftor o placebo durante ocho semanas. A esto le siguió un período de reposo farmacológico de cuatro a ocho semanas, luego cada grupo recibió el tratamiento opuesto al que recibió en la primera parte del ensayo. En la semana 8, las personas en tratamiento con ivacaftor experimentaron una mejora absoluta promedio en el FEV1 del 13,8 %, pero hubo una fuerte dependencia de la eficacia de la mutación exacta que tenía el paciente. Los datos detallados para los diferentes tipos de mutación se muestran en el prospecto del paquete de EE. UU. ^[3]

• "Ivacaftor". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• "Mezcla de ivacaftor con lumacaftor". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• "Régimen de ivacaftor con tezacaftor". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• "Lumacaftor e ivacaftor". MedlinePlus .
• "Tezacaftor e ivacaftor". MedlinePlus .
• "Elexacaftor, Tezacaftor e Ivacaftor". MedlinePlus .