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cloruro de trospio

El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico que se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva . [ 3 ] Presenta efectos secundarios típicos de esta clase de fármacos, como...

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El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico que se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva . [ 3 ] Presenta efectos secundarios típicos de esta clase de fármacos, como sequedad bucal, malestar estomacal y estreñimiento; estos efectos secundarios dificultan que las personas tomen el medicamento según las indicaciones. Sin embargo, no provoca efectos secundarios en el sistema nervioso central como otros antagonistas muscarínicos. [ 4 ]

Químicamente es un catión de amonio cuaternario , lo que hace que permanezca en la periferia en lugar de cruzar la barrera hematoencefálica . [ 5 ] Actúa provocando la relajación del músculo liso de la vejiga. [ 3 ]

Fue patentado en 1966 y aprobado para uso médico en 1974. [ 6 ] Fue aprobado por primera vez en los EE. UU. en 2004, y una versión de liberación prolongada salió al mercado en 2007. Se convirtió en genérico en la UE en 2009, y el primer genérico de liberación prolongada fue aprobado en los EE. UU. en 2012.

Usos médicos

El cloruro de trospio se utiliza para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia de urgencia y micción frecuente . [ 3 ] [ 4 ] [ 2 ]

También se utiliza en un fármaco combinado, xanomelina/cloruro de trospio (Cobenfy), donde reduce los efectos secundarios periféricos del fármaco antipsicótico xanomelina . [ 7 ]

No debe utilizarse en personas que retienen orina , que padecen trastornos digestivos graves , miastenia gravis , glaucoma de ángulo estrecho o taquiarritmia . [ 3 ]

Debe usarse con precaución en personas que tienen problemas con su sistema nervioso autónomo ( disautonomía ) o que tienen enfermedad por reflujo gastroesofágico , o en quienes las frecuencias cardíacas rápidas son indeseables, como personas con hipertiroidismo, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca congestiva. [ 3 ]

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el cloruro de trospio en mujeres embarazadas, y se han observado indicios de daño al feto en estudios con animales. El fármaco se excretó parcialmente en la leche materna. [ 3 ] El fármaco se estudió en niños. [ 3 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios son típicos de los efectos gastrointestinales de los fármacos anticolinérgicos e incluyen sequedad bucal, indigestión y estreñimiento. Estos efectos secundarios provocan problemas de adherencia al tratamiento, especialmente en personas mayores. [ 4 ] El único efecto secundario en el SNC es el dolor de cabeza, que fue muy poco frecuente. La taquicardia es un efecto secundario poco frecuente. [ 3 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico . El cloruro de trospio bloquea el efecto de la acetilcolina en los receptores muscarínicos de los órganos que responden a los compuestos, incluida la vejiga . [ 3 ] Su acción parasimpatolítica relaja el músculo liso de la vejiga. [ 4 ] Los ensayos de receptores mostraron que el cloruro de trospio tiene una afinidad insignificante por los receptores nicotínicos en comparación con los receptores muscarínicos a concentraciones obtenidas de dosis terapéuticas. [ 3 ] El fármaco tiene una afinidad alta y similar por los cinco subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina, incluidos los receptores M1 , M2 , M3 , M4 y M5 . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Farmacocinética

Tras la administración oral, se absorbe menos del 10 % de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media de una  dosis de 20 mg es del 9,6 % (rango: 4,0 a 16,1 %). Las concentraciones plasmáticas máximas ( Cmax ) se producen entre 5 y 6 horas después de la dosis. La Cmax media aumenta de forma más que proporcional a la dosis; se observó un aumento de 3 y 4 veces en la Cmax para  aumentos de dosis de 20 mg a 40  mg y de 20  mg a 60  mg, respectivamente. El AUC muestra linealidad de dosis para dosis únicas de hasta 60  mg. El cloruro de trospio muestra variabilidad diurna en la exposición, con una disminución de la Cmax y del AUC de hasta el 59 % y el 33 %, respectivamente, para las dosis vespertinas en comparación con las matutinas. [ 13 ]

La administración con una comida rica en grasas resultó en una absorción reducida, con valores de AUC y Cmax entre un 70 y un 80 % menores que los obtenidos cuando el cloruro de trospio se administró en ayunas. Por lo tanto, se recomienda tomar el cloruro de trospio al menos una hora antes de las comidas o con el estómago vacío. [ 13 ]

El trospio se unió al receptor muscarínico de acetilcolina M3.

 La unión a proteínas varió entre el 50 y el 85 % cuando se incubaron concentraciones de cloruro de trospio (de 0,5 a 50 ng/mL) con suero humano in vitro. La relación de cloruro de trospio- 3H en plasma con respecto a la sangre total fue de 1,6:1. Esta relación indica que la mayor parte del cloruro de trospio- 3H se distribuye en el plasma. El volumen aparente de distribución para una  dosis oral de 20 mg es de 395 (± 140) litros. [ 13 ]

La vía metabólica del trospio en humanos no se ha definido completamente. Del 10 % de la dosis absorbida, los metabolitos representan aproximadamente el 40 % de la dosis excretada tras la administración oral. Se postula que la principal vía metabólica es la hidrólisis del éster con la posterior conjugación del ácido bencílico para formar azoniaspironortropanol con ácido glucurónico . No se espera que el citocromo P450 contribuya significativamente a la eliminación del trospio. Los datos obtenidos de microsomas hepáticos humanos in vitro que investigan el efecto inhibidor del trospio sobre siete sustratos de isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) sugieren una falta de inhibición a concentraciones clínicamente relevantes. [ 13 ]

La semivida plasmática del cloruro de trospio tras la administración oral es de aproximadamente 20 horas. Tras la administración oral de una formulación de liberación inmediata de cloruro de 14C -trospio, la mayor parte de la dosis (85,2 %) se recuperó en las heces y una cantidad menor (5,8 % de la dosis) en la orina; el 60 % de la radiactividad excretada en la orina correspondía a trospio inalterado. El aclaramiento renal medio del trospio (29 L/hora) es cuatro veces superior a la tasa de filtración glomerular media, lo que indica que la secreción tubular activa es una vía principal de eliminación del trospio. Puede existir competencia por la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal. [ 13 ]

Química

En 2003, todos los fármacos anticolinérgicos utilizados para tratar la vejiga hiperactiva eran aminas. Los cationes de amonio cuaternario, en general, son más hidrófilos que otras aminas y no atraviesan bien las membranas, por lo que tienden a absorberse mal en el sistema digestivo y a no cruzar la barrera hematoencefálica . La oxibutinina , la tolterodina , la darifenacina y la solifenacina son aminas terciarias, mientras que el cloruro de trospio y la propantelina son aminas cuaternarias. [ 5 ]

Historia

La síntesis de trospio fue descrita por científicos de Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger y Wolfram Schulz, en la patente estadounidense n.° 3.480.626 (equivalente a DE119442), y su actividad se publicó por primera vez en la literatura en 1967. [ 14 ] [ 15 ]

La primera aprobación regulatoria se otorgó en Alemania en agosto de 1999 a Madaus AG para  los comprimidos de Regurina de 20 mg. [ 16 ] : 13 Madaus es considerada la entidad originadora de las solicitudes regulatorias a nivel mundial. [ 17 ] La solicitud alemana fue reconocida en toda Europa bajo el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo . [ 16 ] : 13

Madaus cedió los derechos estadounidenses del cloruro de trospio a Interneuron en 1999 e Interneuron llevó a cabo ensayos clínicos en los EE. UU. para obtener la aprobación de la FDA. [ 18 ] [ 19 ] Interneuron cambió su nombre a Indevus en 2002 [ 20 ] Indevus se asoció con Odyssey Pharmaceuticals, una subsidiaria de Pliva , para comercializar el medicamento en abril de 2004, [ 21 ] y obtuvo la aprobación de la FDA para el medicamento, al que comercializó como Sanctura, en mayo de 2004. [ 22 ] [ 23 ] La aprobación le valió a Indevus un pago por hito de 120 millones de dólares de Pliva, que ya le había pagado a Indevus 30 millones de dólares al firmar; El mercado de terapias para la vejiga hiperactiva se estimó en 1.100 millones de dólares en 2004. [ 24 ] En 2005, Pliva finalizó la relación, vendiendo sus derechos a Esprit Pharma, [ 25 ] y en septiembre de 2007, Allergan adquirió Esprit y negoció un nuevo acuerdo con Indevus en virtud del cual Allergan asumiría por completo la fabricación, las aprobaciones regulatorias y la comercialización en EE. UU. [ 26 ] Un mes antes, Indevus había recibido la aprobación de la FDA para una formulación de liberación prolongada que permitía la administración una vez al día, Sanctura XR. [ 27 ] Indevus había desarrollado propiedad intelectual en torno a la formulación de liberación prolongada, la cual licenció a Madaus para la mayor parte del mundo. [ 26 ]

En 2012, la FDA aprobó la primera versión genérica de la formulación de liberación prolongada, otorgando la aprobación a la ANDA que Watson Pharmaceuticals había presentado en 2009. [ 28 ] Las ventas anuales en EE. UU. en ese momento eran de 67 millones de dólares. [ 29 ] Las patentes europeas habían expirado en 2009. [ 30 ]

A partir de 2016, el medicamento está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas y formulaciones, incluyendo oral, de liberación prolongada, supositorios e inyecciones. [ 1 ]

Sociedad y cultura

Los derechos de comercialización del medicamento fueron objeto de litigios por importación paralela en Europa en el caso Speciality European Pharma Ltd v Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (Caso n.º A3/2014/0205), que se resolvió en marzo de 2015. Madaus había otorgado una licencia exclusiva para el uso de la marca registrada Regurin a Speciality European Pharma Ltd. En 2009, cuando expiraron las patentes europeas del medicamento, Doncaster Pharmaceuticals Group, un conocido importador paralelo que había estado vendiendo el medicamento en el Reino Unido con otra marca, Ceris (utilizada en Francia), comenzó a colocar etiquetas con el nombre Regurin en sus envases. Speciality y Madaus demandaron y ganaron inicialmente argumentando que el 90 % de las recetas ya eran de genéricos, pero Doncaster apeló y ganó la apelación argumentando que no podía cobrar un precio superior por un medicamento genérico. El caso tiene amplias implicaciones para el comercio en la UE. [ 30 ] [ 31 ]

Investigación

En 2007, Indevus se asoció con Alkermes para desarrollar y probar una forma inhalada de cloruro de trospio como tratamiento para la EPOC ; en ese momento se encontraba en la fase II de ensayos clínicos. [ 32 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 "Marcas internacionales de trospio" . Drugs.com . Consultado el 13 de mayo de 2016 .
  2. 1 2 FDA "Etiqueta de cloruro de trospio" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Enero de 2011.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 " Regurin XL 60mg" . UK eMC . 3 de julio de 2015.
  4. 1 2 3 4 Biastre K, Burnakis T (febrero de 2009). "Tratamiento con cloruro de trospio de la vejiga hiperactiva". Ann Pharmacother . 43 (2): 283– 95. doi : 10.1345/aph.1L160 . PMID 19193592. S2CID 20102756 .  
  5. 1 2 Pak RW, Petrou SP, Staskin DR (diciembre de 2003). "Cloruro de trospio : una amina cuaternaria con propiedades farmacológicas únicas". Curr Urol Rep . 4 (6): 436– 40. doi : 10.1007/s11934-003-0023-1 . PMID 14622495. S2CID 4512769 .   
  6. ↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basados ​​en análogos . John Wiley & Sons. pág. 446. ISBN  9783527607495.
  7. ↑ "Cápsulas de Cobenfy (xanomelina y cloruro de trospio), para uso oral" (PDF) . Bristol-Myers Squibb .
  8. ↑ Liu T (2020). "BindingDB BDBM50540489 Flotros::IP-631::IP631::Regurina::Regurina xl::Sanctura::Sanctura xr::Spasmo-lyt::Cloruro de trospium::Uraplex" . Journal of Medicinal Chemistry . 63 (11): 5763– 5782. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b02100 . PMC 8007111. PMID 32374602. Recuperado el 28 de octubre de 2024 .  
  9. ↑ Del Bello F, Bonifazi A, Giorgioni G, Piergentili A, Sabbieti MG, Agas D, et al. (junio de 2020). "Nuevos antagonistas potentes del receptor muscarínico: investigación sobre la naturaleza de los sustituyentes lipofílicos en las posiciones 5 y/o 6 del núcleo de 1,4-dioxano" . J Med Chem . 63 (11): 5763–5782 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b02100 . PMC 8007111. PMID 32374602 .   
  10. ↑ Peretto I, Petrillo P, Imbimbo BP (noviembre de 2009). "Química medicinal y potencial terapéutico de los antagonistas muscarínicos M3". Med Res Rev. 29 ( 6): 867– 902. doi : 10.1002/med.20158 . PMID 19399831 . 
  11. ↑ Pak RW, Petrou SP, Staskin DR (diciembre de 2003). "Cloruro de trospio: una amina cuaternaria con propiedades farmacológicas únicas". Curr Urol Rep . 4 (6): 436– 440. doi : 10.1007/s11934-003-0023-1 . PMID 14622495 . 
  12. ↑ Rosa GM, Bauckneht M, Scala C, Tafi E, Leone Roberti Maggiore U, Ferrero S, et al. (noviembre de 2013). "Efectos cardiovasculares de los agentes antimuscarínicos en la vejiga hiperactiva". Expert Opin Drug Saf . 12 (6): 815– 827. doi : 10.1517/14740338.2013.813016 . PMID 23800037 .  
  13. 1 2 3 4 5 Doroshyenko O, Jetter A, Odenthal KP, Fuhr U (2005). "Farmacocinética clínica del cloruro de trospio". Clin Pharmacokinet . 44 (7): 701– 20. doi : 10.2165/00003088-200544070-00003 . PMID 15966754 . S2CID 10968270 .  
  14. ↑ US 6974820  que cita US 3480626 y Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W (1967). "[Sobre los compuestos de azoniaspira. 2. Preparación de compuestos de azoniaspira esterificados de nortropan-3-alfa- o 3-beta-ol (1)]". Arzneimittelforschung . 17 (6): 719– 26. PMID 5632538 .  
  15. ^ Patente DE 1194422 , Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W, "[Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten] (Un proceso para preparar derivados de azonia-espirono-tropano)", expedido el 10 de junio de 1965, asignado al Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH 
  16. 1 2 "Comprimidos recubiertos con película de cloruro de trospio de 20 mg, informe de evaluación pública" (PDF) . Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . 7 de abril de 2011.
  17. ↑ "Cloruro de trospio" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  18. ↑ Miller J (23 de septiembre de 2002). "Indevus solicitará la aprobación como medicamento para la incontinencia" . Boston Business Journal .
  19. ↑ Herper M (25 de septiembre de 2002). "Podría estar resurgiendo un fénix biotecnológico" . Forbes .
  20. ↑ "Indevus Pharmaceuticals, Inc., anteriormente Interneuron, comenzará a cotizar en Nasdaq" . Comunicado de prensa de Indevus . 2 de abril de 2002.
  21. ↑ "Indevus y PLIVA firman un acuerdo de promoción conjunta y licencia para SANCTURA - Cloruro de trospio" . Comunicado de prensa de Indevus . 7 de abril de 2004. Archivado del original el 27 de agosto de 2021. Consultado el 14 de mayo de 2016 .
  22. ↑ "Sanctura (cloruro de trospio)" . CenterWatch . Archivado del original el 5 de agosto de 2019. Consultado el 13 de mayo de 2016 .
  23. ↑ "Indevus anuncia la aprobación de Sanctura por la FDA" . Comunicado de prensa de Indevus . 28 de mayo de 2004.
  24. ↑ Osterweil N (28 de mayo de 2004). "La FDA aprueba Sanctura de Indevus" . Para First Word Pharma .
  25. ↑ "Novartis y P&G firman un acuerdo para un fármaco contra la vejiga hiperactiva" . Urology Times . 21 de julio de 2005.
  26. 1 2 "Indevus anuncia a Allergan como nuevo socio para la marca Sanctura" . Comunicado de prensa de Indevus . 19 de septiembre de 2007.
  27. ↑ "Sanctura XR de Indevus, aprobado por la FDA de EE. UU." . The Pharma Letter . 13 de agosto de 2007.
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  29. ↑ "Sanctura XR genérico de Watson recibe la aprobación de la FDA" . Comunicado de prensa de Watson . 12 de octubre de 2012.
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  31. ↑ RPC (2015) 132 (7): 521-540. doi: 10.1093/rpc/rcv039
  32. ↑ "Alkermes e Indevus prueban un fármaco para la EPOC" . UPI . 25 de abril de 2007.
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