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Microambiente tumoral

Componente del microambiente tumoral (TME). El microambiente tumoral es un sistema complejo de diversas células tumorales, células estromales y células inmunitarias. [ 1 ] El mi...

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Componente del microambiente tumoral (TME). El microambiente tumoral es un sistema complejo de diversas células tumorales, células estromales y células inmunitarias. [ 1 ]

El microambiente tumoral es un ecosistema complejo que rodea un tumor , compuesto por células cancerosas, tejido estromal (incluidos vasos sanguíneos , células inmunitarias , fibroblastos y moléculas de señalización ) y la matriz extracelular . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] La interacción mutua entre las células cancerosas y los diferentes componentes del microambiente tumoral apoya su crecimiento e invasión en tejidos sanos, lo que se correlaciona con la resistencia del tumor a los tratamientos actuales y un mal pronóstico . El microambiente tumoral se encuentra en un estado de cambio constante debido a la capacidad del tumor para influir en él mediante la liberación de señales extracelulares, la promoción de la angiogénesis tumoral y la inducción de tolerancia inmunitaria periférica , mientras que las células inmunitarias en el microambiente pueden afectar el crecimiento y la evolución de las células cancerosas . [ 2 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Historia

El concepto de microambiente tumoral (TME) se remonta a 1863, cuando Rudolf Virchow estableció una conexión entre la inflamación y el cáncer. Sin embargo, no fue hasta 1889 que la teoría de la semilla y el suelo de Stephen Paget introdujo el importante papel del TME en la metástasis del cáncer, destacando la intrincada relación entre los tumores y su microambiente circundante. La teoría indicaba que las células cancerosas tienen tendencias al propagarse. Paget propuso que las metástasis de un tipo particular de cáncer ("la semilla") a menudo metastatizan a ciertos sitios ("el suelo") en función de la similitud entre los sitios tumorales originales y secundarios. En otras palabras, así como las semillas necesitan tierra fértil para crecer, las células cancerosas requieren un microambiente de apoyo para metastatizar. [ 10 ] [ 11 ]

En 1928, James Ewing cuestionó la teoría de Paget con su propia perspectiva sobre la metástasis del cáncer. Ewing propuso que la capacidad de las células cancerosas para metastatizar estaba influenciada principalmente por mecanismos mecánicos, como factores anatómicos y hemodinámicos de la conexión vascular, siendo más probable que las células tumorales quedaran atrapadas en el primer órgano conectado. [ 10 ] [ 12 ] Este punto de vista sugería que ciertas propiedades o mutaciones dentro de las células cancerosas podrían determinar su potencial metastásico, independientemente del entorno tisular circundante. [ 10 ] Isaiah Fidler formuló una hipótesis complementaria en la década de 1970, donde propuso que, si bien los aspectos mecánicos del flujo sanguíneo son importantes, la colonización metastásica se dirige específicamente a ciertos órganos, lo que se conoce como organotropismo. [ 13 ]

A finales de la década de 1970, la atención se centró en comprender el papel de los linfocitos dentro del microambiente tumoral. Surgieron informes que detallaban la presencia y las actividades de los linfocitos T y B infiltrantes del tumor , así como de las células asesinas naturales (NK) . Los investigadores observaron que las células T infiltrantes del tumor tenían tanto citotoxicidad antitumoral como propiedades inmunosupresoras. Sin embargo, se encontró que su actividad citotóxica era menor en comparación con los linfocitos de sitios distantes, probablemente debido al estado inmunosupresor general en los individuos portadores de tumores. [ 14 ]

Vasculatura

La vascularización de un tumor es importante para su crecimiento, ya que los vasos sanguíneos le suministran oxígeno, nutrientes y factores de crecimiento. [ 15 ] Los tumores de menos de 1-2  mm de diámetro reciben oxígeno y nutrientes por difusión pasiva . En tumores más grandes, el centro se aleja demasiado del suministro sanguíneo existente, lo que provoca que el microambiente tumoral se vuelva hipóxico y ácido. [ 16 ] La angiogénesis se incrementa para alimentar las células cancerosas y está relacionada con la malignidad del tumor. [ 17 ]

Células endoteliales y angiogénesis

En ambientes hipóxicos, el tejido emite señales llamadas factores inducibles por hipoxia (HIF) que pueden estimular a las células endoteliales cercanas  a secretar factores como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF activa las células endoteliales, lo que inicia el proceso de angiogénesis , donde nuevos vasos sanguíneos emergen de la vasculatura preexistente. [ 18 ] El vaso sanguíneo formado en el entorno tumoral a menudo no madura adecuadamente y, como resultado, la vasculatura formada en el microambiente tumoral difiere de la del tejido normal. Los vasos sanguíneos formados suelen ser "permeables" y tortuosos, con un flujo sanguíneo comprometido. [ 19 ] [ 16 ] Dado que los tumores no pueden crecer mucho sin una vasculatura adecuada, la angiogénesis sostenida se considera, por lo tanto, una de las características distintivas del cáncer. [ 20 ]

En etapas posteriores de la progresión tumoral, las células endoteliales pueden diferenciarse en fibroblastos asociados al carcinoma , lo que favorece la metástasis . [ 16 ]

Efecto de permeabilidad y retención mejorado

El efecto de permeabilidad y retención mejoradas se refiere a la observación de que la vasculatura de los tumores tiende a acumular macromoléculas en el torrente sanguíneo en mayor medida que en el tejido normal. Esto se debe a la naturaleza permeable de la vasculatura alrededor de los tumores y a la ausencia de un sistema linfático . [ 21 ] La vasculatura permeable facilita la administración de fármacos terapéuticos al tumor, y la falta de vasos linfáticos contribuye a una mayor retención. Se cree que la permeabilidad de la vasculatura tiene varias causas, entre ellas la insuficiencia de pericitos y una membrana basal malformada . [ 22 ]

Hipoxia

Estroma tumoral y matriz extracelular en hipoxia

Aunque la angiogénesis puede reducir la hipoxia en el microambiente tumoral, la presión parcial de oxígeno es inferior a 5 mmHg en más del 50 % de los tumores sólidos localmente avanzados, en comparación con la sangre venosa , que tiene una presión parcial de oxígeno de 40-60 mmHg. [ 18 ] [ 5 ] Un entorno hipóxico conduce a la inestabilidad genética al regular negativamente los genes implicados en los mecanismos de reparación del ADN, como la reparación por escisión de nucleótidos y las vías de reparación de errores de emparejamiento . [ 23 ] Esta inestabilidad genética conduce a un elevado número de células mutadas y se asocia con la progresión del cáncer. [ 5 ] Los períodos de hipoxia leve y aguda y la reoxigenación pueden llevar a las células cancerosas a adaptarse y crecer hacia fenotipos más agresivos. [ 18 ]

La hipoxia provoca la regulación positiva de los factores inducidos por hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que deciden cómo responden las células a la falta de oxígeno. [ 16 ] Los HIF inducen la transcripción de miles de genes, algunos de los cuales inducen la angiogénesis o promueven la metástasis, lo que lleva, por ejemplo, a una mayor migración celular y remodelación de la matriz. [ 24 ] [ 4 ] Una mayor expresión de HIF puede hacer que las células tumorales cambien su metabolismo de aeróbico a anaeróbico, donde obtienen energía a través de la glucólisis . [ 25 ] Las células con un metabolismo de glucosa elevado producen lactato , que disminuye el pH en el microambiente de un neutro y saludable 7,35-7,45 a un ácido 6,3-7,0. Este fenómeno se describe como el " efecto Warburg ". [ 25 ] [ 26 ] Los HIF también regulan las células inmunitarias, y una mayor expresión puede llevar a la inactivación de las funciones antitumorales. Esto favorece la supervivencia de las células tumorales y dificulta el tratamiento antitumoral. [ 25 ]

Células estromales

El cáncer es una enfermedad compleja que involucra tanto a las células tumorales como a las células estromales circundantes. En biología del cáncer, el estroma se define como las células no malignas que se encuentran en el tejido de soporte que rodea a los tumores. Estas células incluyen fibroblastos , células inmunitarias, células endoteliales y otros tipos celulares. [ 27 ]

Las células estromales dentro del microambiente tumoral representan un componente celular importante en el desarrollo del cáncer, influyendo en el metabolismo, el crecimiento, la metástasis, la evasión inmunitaria y la resistencia a la quimioterapia del tumor . Estas células pueden originarse a partir de células estromales no cancerosas vecinas o sufrir transdiferenciación a partir de células tumorales. Las células estromales contribuyen a la iniciación, progresión y resistencia a los fármacos del tumor, y se sabe que el estroma evoluciona a medida que el tumor se desarrolla. Comprender las interacciones entre las células cancerosas y las células estromales es esencial para desarrollar tratamientos oncológicos eficaces. [ 27 ] [ 28 ] Las alteraciones en el estroma, incluida la activación de fibroblastos en fibroblastos asociados al carcinoma (CAF) y la remodelación de la matriz extracelular (MEC), se reconocen como importantes en la progresión del cáncer y como posibles objetivos para la terapia y el diagnóstico. [ 29 ]

Fibroblastos asociados al carcinoma

Tipos de células estromales en tumores en etapas tempranas y tardías. [ 30 ]

Los fibroblastos asociados al carcinoma (CAF) son un grupo heterogéneo de fibroblastos activados que constituyen el núcleo del estroma reactivo dentro del microambiente tumoral. La definición precisa de los CAF sigue siendo un desafío debido a las variaciones en sus orígenes celulares y marcadores de expresión. Sin embargo, la evidencia sugiere que los CAF se originan a partir de fibroblastos residentes activados, células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea, células cancerosas que experimentan una transición epitelio-mesenquimal (ETM) o células endoteliales a través de la transición endotelio-mesenquimal (EndMT). [ 31 ] [ 32 ] [ 11 ]

Los CAF son uno de los componentes más comunes del estroma tumoral y se encuentran particularmente en los espacios intersticiales del cáncer de mama, próstata y páncreas. [ 33 ] [ 28 ] Interactúan con las células cancerosas secretando una variedad de componentes de la matriz extracelular o adhesión célula-célula , lo cual es importante para regular el comportamiento biológico de los tumores. Estas regulaciones son particularmente importantes para el desarrollo tumoral e influyen en el crecimiento, la invasión, la inflamación y la angiogénesis de las células cancerosas . Los CAF también pueden exhibir propiedades inhibidoras de tumores en algunos casos. [ 28 ] [ 34 ] [ 11 ]

Los CAF desempeñan un doble papel en la tumorigénesis : uno que promueve el crecimiento tumoral y otro que lo inhibe, siendo el primero más común y contribuyendo al desarrollo tumoral y a la resistencia a la terapia a través de diversos mecanismos. [ 11 ] [ 34 ] Se han identificado varias subpoblaciones de CAF en diferentes tipos de cáncer. En el cáncer de mama, por ejemplo, estudios que utilizan secuenciación de ARN de célula única han revelado fenotipos distintos, incluyendo CAF vasculares, CAF de matriz, CAF en ciclo y CAF de desarrollo. [ 35 ] Estudios que utilizan análisis proteómicos y secuenciación de ARN de célula única han arrojado más luz sobre las diversas características de los CAF, revelando funciones distintas y a veces contradictorias. Sus funciones parecen depender del contexto. [ 31 ] Esta diversidad en la composición del estoma no solo moldea el microambiente tumoral, sino que también afecta el comportamiento de las células tumorales. [ 35 ] [ 36 ]

Dirigirse a los CAF ha surgido como una estrategia prometedora para mejorar el tratamiento del cáncer, pero la investigación enfrenta varios desafíos. Estos incluyen lagunas en nuestra comprensión de los orígenes de los CAF y sus diversas funciones, algunas de las cuales podrían ser útiles para combatir los tumores. [ 11 ] [ 34 ] [ 28 ]

Remodelación de la matriz extracelular

HIF regula las células cancerosas

La matriz extracelular (MEC) es una red tridimensional de proteínas y proteoglicanos en el microambiente y está presente en todos los tejidos. La MEC es una estructura altamente dinámica y es esencial para el desarrollo, reparación, soporte y homeostasis de los tejidos . [ 37 ] [ 38 ] En la piel sana, la MEC está compuesta por varias moléculas como colágenos , glicoproteínas y glicosaminoglicanos que regulan funciones y propiedades mecánicas. Sin embargo, en los tumores, la MEC juega un papel importante en la configuración del microambiente tumoral e influye en la progresión del cáncer, la metástasis y la respuesta terapéutica. Este proceso se llama remodelación de la matriz extracelular y se caracteriza por cambios en el contenido de proteínas y la actividad enzimática que influyen en la transducción de señales y las alteraciones célula-matriz. [ 39 ] La remodelación de la MEC implica alteraciones dinámicas en la composición, organización y propiedades biomecánicas de la MEC, lo que lleva a cambios en el módulo elástico del microambiente celular. [ 40 ] [ 41 ] La remodelación de la ECM es inducida por factores como la hipoxia , la acidosis , las células inflamatorias o las proteasas secretadas por las células tumorales o estromales. [ 42 ]

Mecanismos celulares

Las células interactúan y se unen a la ECM a través de receptores transmembrana como las integrinas , el receptor de dominio discoidina 2 (DDR) y los sindecanos . La transmisión de señales desde la ECM al interior celular implica varias vías. Una vía principal es la transducción directa mediada por proteínas transmembrana como las integrinas. [ 43 ] Las integrinas son los receptores de unión a la ECM más estudiados y median la remodelación de la ECM y procesos celulares regulares como la proliferación , la supervivencia, la migración y la invasión en respuesta a los cambios de la ECM. Actúan como mecanotransductores al convertir las fuerzas mecánicas de la ECM o del citoesqueleto en señales químicas. Las integrinas pueden detectar diferencias entre superficies bidimensionales simples y rígidas y entornos tridimensionales complejos y maleables, alterando la señalización celular en consecuencia. [ 44 ] [ 45 ]

Además de las integrinas, otros receptores celulares como el receptor de glicoproteína de superficie celular (CD44), DDR2 y el receptor de proteína de unión a elastina (EBPR) pueden activar vías de señalización como la fosfatidilinositol 3-quinasa y Akt . Estos receptores interactúan con diversos componentes de la matriz extracelular y generan diversos procesos celulares que contribuyen tanto a las funciones fisiológicas normales como a condiciones patológicas como el cáncer. [ 43 ]

Impacto en la progresión del cáncer

Diversos factores determinan si las células tumorales serán eliminadas por el sistema inmunitario o si, por el contrario, escaparán a la detección.

Si bien la remodelación de la MEC está estrictamente regulada en condiciones fisiológicas normales, también modula muchos de los comportamientos de las células tumorales asociados con la progresión del cáncer. Esto incluye la evasión de la apoptosis , la angiogénesis sostenida, el potencial de replicación ilimitado y la invasión tisular. [ 46 ] [ 47 ] En el cáncer, los cambios en la dinámica de la MEC conducen a cambios en la composición, la densidad y las propiedades mecánicas, afectando la agresividad del tumor y la respuesta a la terapia. La investigación sugiere que durante la remodelación de la MEC ocurren efectos tanto pro- como antitumorales. En la formación temprana del tumor, las células del estroma producen un exceso de proteínas de la MEC, lo que provoca que el tejido alrededor del tumor se rigidice. Algunos de los factores que contribuyen a la rigidez del tumor son el aumento del colágeno tipo 1 y la deposición de ácido. [ 46 ] [ 48 ] Además, la MEC reestructurada y sus fragmentos de degradación (matrikinas) impactan las vías de señalización a través de interacciones de receptores de la superficie celular, lo que conduce a un comportamiento desregulado de las células del estroma y la aparición de un microambiente oncogénico. [ 49 ]

Células inmunitarias

Las células inmunitarias asociadas a tumores pueden ser antagonistas o promotoras del tumor, es decir, pueden suprimir o promover su crecimiento. [ 50 ] Debido a los efectos de la hipoxia, las capacidades antitumorales de muchas células inmunitarias antagonistas del tumor, como las células T citotóxicas y las células asesinas naturales, se inhiben. Por otro lado, las células inmunitarias promotoras del tumor, como las células T reguladoras y las células supresoras derivadas de mieloides, se regulan positivamente. [ 25 ]

Células inmunitarias asociadas al tumor en el microambiente tumoral (TME) de modelos de cáncer de mama.
Células inmunitarias asociadas al tumor en el microambiente tumoral (TME) de modelos de cáncer de mama.
Puntos de control inmunitarios de las acciones inmunosupresoras asociadas al cáncer de mama

Células supresoras derivadas de mieloides y macrófagos asociados a tumores

Las células supresoras derivadas de mieloides son una población heterogénea de células de origen mielógeno [ 51 ] que se consideran promotoras de tumores. [ 50 ] Tienen el potencial de reprimir las respuestas de las células T , [ 52 ] pueden favorecer la angiogénesis mediante la producción de proteínas como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y pueden promover la metástasis. Los macrófagos asociados a tumores con el fenotipo M2 se consideran células supresoras derivadas de mieloides. [ 50 ]

Los macrófagos asociados a tumores son un componente central en el fuerte vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer , y son reclutados al tumor como respuesta a la inflamación asociada al cáncer. [ 53 ] Su activación lenta de NF-κB permite la inflamación latente que se observa en el cáncer. [ 54 ] A diferencia de los macrófagos normales, los macrófagos asociados a tumores carecen de actividad citotóxica. [ 55 ] Los macrófagos derivados de monocitos se dividen en macrófagos inflamatorios polarizados M1 y macrófagos antiinflamatorios polarizados M2. Los macrófagos polarizados M1 fagocitan células tumorales y se consideran antagonistas de tumores. [ 16 ] Los macrófagos polarizados M2, por otro lado, promueven tumores, porque promueven la progresión tumoral al suprimir la inmunovigilancia, [ 50 ] ayudando a la angiogénesis al secretar factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 5 ] y remodelando la matriz extracelular. [ 50 ] El microambiente tumoral promueve los macrófagos polarizados M2, y una mayor cantidad de macrófagos asociados al tumor se asocia con un peor pronóstico. [ 16 ] [ 56 ] [ 57 ]

Los macrófagos asociados a tumores están relacionados con el uso de exosomas para introducir microARN que potencian la invasión en las células cancerosas, específicamente en las células de cáncer de mama. [ 52 ] [ 58 ]

Neutrófilos

Los neutrófilos son células inmunitarias polimorfonucleares que constituyen componentes esenciales del sistema inmunitario innato . Los neutrófilos pueden acumularse en tumores y en algunos tipos de cáncer, como el adenocarcinoma de pulmón. Su abundancia en el sitio del tumor se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] El número de neutrófilos (y precursores de células mieloides) en la sangre puede aumentar en algunos pacientes con tumores sólidos. [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]

Los experimentos en ratones han demostrado principalmente que los neutrófilos asociados a tumores exhiben funciones promotoras de tumores, [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] pero un número menor de estudios muestra que los neutrófilos también pueden inhibir el crecimiento tumoral. [ 69 ] [ 70 ] Los neutrófilos asociados a tumores se pueden dividir en neutrófilos polarizados N1 y N2. [ 50 ] Los neutrófilos polarizados N1 se acumulan en el tumor en sus etapas tempranas y apoyan la muerte de las células tumorales. En etapas posteriores, los neutrófilos polarizados N2 promueven la angiogénesis mediante la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [ 16 ]

Linfocitos infiltrantes del tumor

Los linfocitos infiltrantes de tumores son linfocitos, incluyendo células T, células B y células asesinas naturales, que penetran en el tumor y tienen la capacidad de reconocer y destruir células cancerosas. [ 71 ] Una alta concentración generalmente se correlaciona positivamente con un buen pronóstico (802). [ 72 ] Este tipo de células inmunitarias también puede bloquear la metástasis, ya que las células asesinas naturales son más eficientes para destruir células cancerosas fuera del microambiente tumoral. [ 16 ] Los linfocitos infiltrantes de tumores se han utilizado en tratamientos terapéuticos, donde las células inmunitarias amplificadas en laboratorio se transfieren a pacientes con cáncer para ayudar a su sistema inmunitario a combatir el cáncer. [ 72 ] Este tratamiento ha tenido éxito en tumores sólidos como el melanoma. [ 73 ]

Los linfocitos infiltrantes de tumores pueden convertirse en promotores de tumores debido a los mecanismos inmunosupresores del microambiente tumoral. [ 72 ] Las células cancerosas inducen la apoptosis de las células T activadas mediante la secreción de exosomas que contienen ligandos de muerte como FasL y TRAIL, y a través del mismo método, desactivan la respuesta citotóxica normal de las células asesinas naturales . [ 74 ] [ 75 ]

células T

Existen varios tipos de células T importantes para la tumorogénesis, incluyendo las células T citotóxicas (CD8+), las células T helper 1 (Th-1) y las células T reguladoras (Tregs). [ 16 ] Las células CD8+ son células antagonistas de tumores que reconocen antígenos tumorales y atacan las células cancerosas para su destrucción. Además, las células CD8+ ralentizan la progresión tumoral y suprimen la angiogénesis mediante la liberación de interferón gamma (IFN-γ). [ 16 ] Las células Th-1 apoyan la activación y proliferación de las células CD8+ secretando IFN-γ e interleucina-2 (IL-2), y mediante la presentación cruzada de antígenos tumorales. [ 50 ] Las Tregs, a diferencia de las CD8+, promueven el crecimiento tumoral. Secretan factores de crecimiento tumoral e indirectamente apoyan la supervivencia del cáncer al interactuar con células endoteliales y fibroblastos asociados al carcinoma. [ 16 ] Las Tregs también poseen mecanismos inmunosupresores que pueden disminuir la eficacia de las células CD8+. [ 50 ]

Las células T llegan a los sitios tumorales a través del sistema vascular, donde el microambiente tumoral parece reclutar preferentemente otras células inmunitarias en lugar de células T. Uno de estos mecanismos discriminatorios es la liberación de quimiocinas específicas de cada tipo celular . Otro es la expresión del ligando Fas (FasL), inductor de apoptosis , en la vasculatura de tumores de ovario, colon, próstata, mama, vejiga y riñón. Se ha demostrado que los tumores con una alta expresión de FasL contienen una gran cantidad de células Treg, pero pocas células CD8+. [ 3 ]

Las células T deben replicarse tras llegar al sitio del tumor para eliminar eficazmente las células cancerosas, sobrevivir a elementos hostiles y migrar a través del estroma hasta las células cancerosas. Este proceso se ve afectado por el microambiente tumoral. Los ganglios linfáticos de drenaje son el lugar más probable para la replicación de las células T específicas del cáncer, aunque esto también ocurre dentro del tumor. [ 3 ]

Investigación

Modelos

Se han desarrollado varios modelos in vitro e in vivo que buscan replicar el TME en un entorno controlado. Las líneas celulares tumorales inmortalizadas y los cultivos celulares primarios se han utilizado durante mucho tiempo para estudiar diversos tumores. Son rápidos de establecer y económicos, pero simplistas y propensos a la deriva genética . [ 76 ] Se han desarrollado modelos tumorales 3D como un modelo espacialmente más representativo del TME. Los cultivos de esferoides, andamios y organoides generalmente se derivan de células madre o ex vivo y son mucho mejores para recrear la arquitectura tumoral que los cultivos celulares 2D. [ 77 ] Además, se han desarrollado tecnologías de órganos en un chip para replicar con mayor precisión el microambiente tumoral mediante la reproducción de características estructurales y fisicoquímicas clave en sistemas microfluídicos controlados. Estas plataformas pueden emular aspectos como la arquitectura tisular, el flujo de fluidos y los gradientes de oxígeno, nutrientes y moléculas de señalización, lo que permite estudios más relevantes desde el punto de vista fisiológico de las interacciones tumor-estroma y la progresión del cáncer. [ 78 ]

Variantes genéticas de la línea germinal humana y microambiente tumoral

Investigaciones recientes han demostrado que las variantes genéticas de la línea germinal humana pueden influir significativamente en la composición del microambiente tumoral. Estas variantes afectan la cantidad de linfocitos T CD8 infiltrantes y linfocitos T reguladores dentro de los tumores, impactando así la evasión inmunitaria y las respuestas a la inmunoterapia. Cabe destacar que estudios publicados en el Journal of Clinical Investigation [ 79 ] y Nature Communications [ 80 ] han resaltado el papel de las mutaciones de la línea germinal que potencian STAT3 y otras variantes genéticas comunes en la modulación del panorama inmunitario tumoral y en la determinación de los resultados terapéuticos.

Desarrollo de fármacos

Los avances en la remodelación de nanoterapias han llevado a progresos en la supresión de la metástasis del cáncer y la reducción de la probabilidad de aparición del cáncer. Las estrategias incluyeron la regulación de la hipoxia , la angiogénesis , los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), la matriz extracelular (ECM) y los macrófagos asociados al tumor . Estos enfoques tenían como objetivo mejorar los efectos antitumorales y sensibilizar otras terapias. [ 81 ] Los investigadores han descubierto que el uso de ferumoxitol suprime el crecimiento tumoral al inducir la transición de macrófagos a tipos proinflamatorios. [ 82 ] Los vehículos nanotransportadores (~20–200  nm de diámetro) pueden transportar fármacos y otras moléculas terapéuticas. Estas terapias pueden dirigirse para extravasarse selectivamente a través de la vasculatura tumoral. [ 22 ] [ 83 ] Estos esfuerzos incluyen cápsides proteicas [ 84 ] y liposomas . [ 85 ] Sin embargo, dado que algunos tejidos normales importantes, como el hígado y los riñones, también tienen endotelio fenestrado ,  se debe considerar el tamaño del nanotransportador (10–100 nm, con mayor retención en tumores al usar nanotransportadores más grandes) y su carga (aniónica o neutra). [ 22 ] Los vasos linfáticos no suelen desarrollarse con el tumor, lo que provoca un aumento de la presión del líquido intersticial , que puede bloquear el acceso del tumor. [ 22 ] [ 86 ]

Terapias

anticuerpos

El bevacizumab está aprobado clínicamente en EE. UU. para tratar diversos tipos de cáncer al actuar sobre el VEGF-A , producido tanto por los fibroblastos asociados al carcinoma como por los macrófagos asociados al tumor , lo que ralentiza la angiogénesis . Inicialmente se aprobó para el cáncer colorrectal metastásico , pero ahora se utiliza para tratar varios tipos de cáncer. [ 87 ]

La inhibición de los receptores de membrana inmunorreguladores tuvo éxito en algunos pacientes con melanoma , carcinoma de pulmón de células no pequeñas , cáncer de vejiga urotelial y cáncer de células renales . En ratones, la terapia anti- CTLA-4 provoca la eliminación del tumor de las células T reguladoras FOXP3 + (Tregs), cuya presencia puede afectar la función de las células T efectoras. [ 88 ]

inhibidores de la quinasa

Las quinasas mutadas son frecuentes en las células cancerosas, lo que las convierte en objetivos atractivos para los fármacos anticancerígenos. Los inhibidores de quinasas son potentes, específicos y actúan sobre las quinasas anómalas minimizando la toxicidad. Los inhibidores de quinasas han ampliado las opciones de tratamiento para diversos tipos de cáncer. [ 89 ]

Los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK), como erlotinib , lapatinib y gefitinib , actúan sobre los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer bloqueando la actividad de las tirosina quinasas (PTK). Esto resulta prometedor para modular el microambiente tumoral y, en consecuencia, provocar la regresión del cáncer. Comprender cómo los ITK modulan el microambiente tumoral podría ofrecer una nueva forma de tratamiento contra el cáncer. [ 90 ] [ 91 ]

Terapia celular con receptor de antígeno quimérico

La terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) es un tratamiento de inmunoterapia que utiliza linfocitos T modificados genéticamente para atacar eficazmente las células tumorales. Los CAR están programados para atacar antígenos asociados a tumores y se replican de forma rápida y homogénea, lo que los hace potencialmente muy eficaces como terapia contra el cáncer. [ 92 ] [ 93 ] Dado que el microambiente tumoral presenta varias barreras que limitan la capacidad de las células T CAR para infiltrarse en el tumor, se han desarrollado diversas estrategias para abordar este problema. La administración localizada de células T CAR en el glioblastoma sugirió una mejor actividad antitumoral, y la ingeniería de estas células para sobreexpresar receptores de quimiocinas sugirió una mejora en el tráfico de células T CAR. [ 94 ] A medida que esta terapia se extiende a otras enfermedades, el manejo de su perfil de toxicidad único, que incluye el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) y las citopenias , se vuelve cada vez más importante. [ 95 ]

Véase también

Referencias

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