Ubiquitina-proteína ligasa E3B

La ubiquitina-proteína ligasa E3B (UBE3B) es una enzima codificada por el gen UBE3B en humanos. UBE3B tiene un motivo IQ N-terminal , que media la unión de calmodulina independiente del calcio ^{[ 5 ]} y un gran dominio catalítico HECT C-terminal .

El gen UBE3B fue descubierto en 1996 por el grupo de Margaret Lomax en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan. ^{[ 6 ]} Un estudio de expresión diferencial de ARNm, para revelar genes regulados positivamente después de un trauma acústico en la papila basilar del pollo , condujo a la identificación de un ADNc que exhibió un 84 % de identidad con un ADNc humano no caracterizado. ^{[ 7 ]} Curiosamente, su expresión aumentó drásticamente en las regiones del oído interno del pollo dañado tras un trauma inducido por ruido. En 2003, el gen UBE3B humano y de ratón fue clonado y caracterizado por sus descubridores. ^{[ 6 ]}

Las mutaciones inactivadoras en el gen UBE3B se han relacionado con el síndrome oculocerebrofacial de Kaufman (KOS), ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} un trastorno grave del desarrollo . La mayoría de las mutaciones son de pérdida de función y conducen a un codón de parada prematuro . Sin embargo, algunas mutaciones son del tipo de sustitución de un solo aminoácido y estas ocurren en la región de baja complejidad o en el dominio catalítico HECT.

La eliminación del ortólogo murino Ube3b conduce a un retraso grave del desarrollo en ratones. ^{[ 15 ] [ 16 ]} La eliminación convencional de Ube3b conduce a un retraso del crecimiento, disminución de la fuerza de agarre y pérdida de la vocalización asociada con la enfermedad metabólica con el metabolismo de nucleótidos y el ciclo del ácido tricarboxílico siendo los más afectados. Tales alteraciones metabólicas también se encontraron en pacientes KOS. En este contexto, UBE3B ubiquitinó la α-cetoácido deshidrogenasa quinasa ( BCKDK ). ^{[ 15 ]} Los ratones con eliminación condicional específica del prosencéfalo de Ube3b mostraron un aprendizaje espacial deteriorado, interacciones sociales alteradas y comportamientos repetitivos. Las neuronas con eliminación de Ube3b exhibieron una ramificación dendrítica disminuida , una densidad aumentada y una morfología aberrante de las espinas dendríticas , una fisiología sináptica alterada y cambios en la actividad del circuito hipocampal . El fenotipo dendrítico y de las espinas dendríticas fue regulado por Ube3b de manera autónoma en la célula. La Ube3b murina ubiquitinó la subunidad γ catalítica de la calcineurina, Ppp3cc , cuya sobreexpresión reprodujo el fenotipo de la pérdida de Ube3b con respecto a la ramificación dendrítica y la densidad de espinas dendríticas. ^{[ 16 ]}