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Ulotaront

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Ulotaront ( DCI Nombre común internacional ; [ 1 ] códigos de desarrollo SEP-363856 , SEP-856 ) es un antipsicótico en investigación que se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis de la enfermedad de Parkinson . [ 2 ] [ 3 ] El medicamento fue descubierto en colaboración entre PsychoGenics Inc. y Sunovion Pharmaceuticals [ 2 ] (que posteriormente se fusionó con Sumitomo Pharma [ 4 ] ) utilizando la plataforma de descubrimiento de fármacos fenotípicos basada en comportamiento e IA de PsychoGenics, SmartCube. [ 5 ]

Ulotaront se encuentra en fase III de ensayos clínicos para la esquizofrenia, en fase II/III para el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno depresivo mayor , y se ha suspendido para la narcolepsia y los trastornos psicóticos. [ 6 ]

Las investigaciones han demostrado que ulotaront produce una mayor reducción con respecto al valor inicial en la puntuación total de la PANSS que el placebo . [ 7 ] El tratamiento con ulotaront, en comparación con el placebo , también se asoció con una mejora en la calidad del sueño . [ 7 ] Ulotaront recibió la designación de Terapia Innovadora debido a su mayor eficacia y a la gran reducción de sus efectos secundarios en comparación con los tratamientos actuales. [ 8 ]

Efectos adversos

Algunos efectos adversos notificados en ensayos clínicos preliminares son somnolencia , agitación , náuseas , diarrea y dispepsia . [ 9 ] El perfil de efectos adversos de ulotarant difiere del de otros antipsicóticos porque su mecanismo de acción no implica el antagonismo de los receptores de dopamina en el cerebro , que es responsable de los trastornos del movimiento inducidos por fármacos (como la acatisia ) que pueden ocurrir con esos agentes. [ 9 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción del ulotaront en el tratamiento de la esquizofrenia no está claro. Sin embargo, se cree que actúa como agonista del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) y de los receptores de serotonina 5-HT1A . [ 2 ] [ 10 ] Este mecanismo de acción es único entre los antipsicóticos disponibles, que generalmente antagonizan los receptores de dopamina (especialmente el receptor de dopamina D2 ). [ 11 ] [ 12 ]

Ulotaront es un agonista completo del TAAR1 humano con una concentración efectiva media (EC50 ) de 140 nM y una eficacia máxima (Emax) del 101,3 %. [ 12 ] También es un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT1A ( EC50 = 2300 nM; Emax = 74,7 %) y del receptor de serotonina 5-HT1D ( EC50 = 262 nM; Emax = 57,1 %). [ 12 ] Por el contrario, su actividad en otros receptores , como otros receptores de serotonina , así como receptores adrenérgicos y dopaminérgicos , es mucho menos potente . [ 12 ]   

Se sabe que el agonismo de TAAR1 reduce la frecuencia de disparo de las neuronas dopaminérgicas. Los efectos inhibitorios de los agonistas de TAAR1 sobre la neurotransmisión dopaminérgica son más pronunciados en estados hiperdopaminérgicos. [ 13 ]

El ulotarnet disminuye la actividad locomotora basal en roedores y este efecto estuvo ausente en ratones knockout TAAR1 . [ 14 ] Previno la hiperlocomoción inducida por el antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP). [ 14 ] [ 15 ] [ 12 ] Por el contrario, el ulotarnet no afectó la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina . [ 14 ] [ 15 ] De manera similar, no revirtió el comportamiento de escalada inducido por apomorfina . [ 14 ]

Farmacocinética

No se ha informado del perfil farmacocinético preciso de ulotrant, aunque el desarrollador ha sugerido que los datos farmacocinéticos respaldan la administración una vez al día. [ 10 ]

Investigación

Desde 2018, Sunovion, fabricante de otro antipsicótico llamado lurasidona (Latuda), está realizando ensayos clínicos con ulotaront en colaboración con la empresa de investigación preclínica PsychoGenics. [ 3 ] [ 16 ] [ 17 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha otorgado a ulotaront la designación de terapia innovadora . [ 10 ] [ 18 ] Además de la esquizofrenia, ulotaront también se está estudiando para el tratamiento de la psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson . [ 18 ]

La Escala Breve de Síntomas Negativos (BNSS) se ha utilizado para evaluar el efecto del ulotarnet sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia . [ 19 ]

En julio de 2023, la compañía farmacéutica responsable del medicamento anunció que este no había logrado superar al placebo en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia psicótica aguda, según lo medido por la escala PANSS. [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ «Nombres comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI)» (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 34 (3). 2020. DCI propuesta: Lista 124 – COVID-19 (edición especial)
  2. 1 2 3 "SEP 363856" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG . Consultado el 29 de diciembre de 2018 .
  3. 1 2 Brooks M. "Nuevo fármaco psicotrópico para la esquizofrenia prometedor en las primeras pruebas" . Medscape . Reuters Health Information. Archivado del original el 21 de junio de 2019. Recuperado el 29 de diciembre de 2018 .
  4. ↑ "Las filiales estadounidenses de Sumitomo Pharma se combinan para formar Sumitomo Pharma America" . American Pharmaceutical Review . 7 de abril de 2023. Archivado del original el 11 de julio de 2023. Consultado el 10 de julio de 2023 .
  5. ↑ "Sunovion presenta datos de compuestos psiquiátricos comercializados y en fase avanzada de desarrollo en la Reunión Anual de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) de 2021" . www.businesswire.com . 3 de mayo de 2021. Consultado el 9 de septiembre de 2021 .
  6. ↑ "Ulotaront - Otsuka Pharmaceutical/Sumitomo Pharma - AdisInsight" .
  7. 1 2 Koblan KS, Kent J, Hopkins SC, Krystal JH, Cheng H, Goldman R, et al. (abril de 2020). "Un fármaco que no se une al receptor D2 para el tratamiento de la esquizofrenia" . The New England Journal of Medicine . 382 (16): 1497– 1506. doi : 10.1056/NEJMoa1911772 . PMID 32294346 .  
  8. ↑ "Sunovion y PsychoGenics anuncian que SEP-363856 ha recibido la designación de terapia innovadora por parte de la FDA para el tratamiento de personas con esquizofrenia" . www.businesswire.com . 10 de mayo de 2019. Consultado el 9 de septiembre de 2021 .
  9. 1 2 Brooks M. "¿Se vislumbra un tratamiento revolucionario para la esquizofrenia? Medscape . WebMD LLC . Consultado el 21 de junio de 2019 .
  10. 1 2 3 "Sunovion y PsychoGenics anuncian que SEP-363856 ha recibido la designación de terapia innovadora por parte de la FDA para el tratamiento de personas con esquizofrenia" . Bloomberg.com . Bloomberg LP 10 de mayo de 2019. Consultado el 21 de junio de 2019 .
  11. ↑ Koblan K, Hopkins S, Justine K, Hailong C, Goldman R, Loebel A (2019). "O12.5. Eficacia y seguridad de Sep-363856, un nuevo agente psicotrópico con un mecanismo de acción distinto al D2, en el tratamiento de la esquizofrenia: un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de 4 semanas" . Schizophrenia Bulletin . 45 (Supl. 2): S199. doi : 10.1093/schbul/sbz021.269 . PMC 6455810 . 
  12. 1 2 3 4 5 Dedic N, Jones PG, Hopkins SC, Lew R, Shao L, Campbell JE, et al. (octubre de 2019). "SEP-363856, un nuevo agente psicotrópico con un mecanismo de acción único, no dependiente del receptor D2" (PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 371 (1): 1– 14. doi : 10.1124/jpet.119.260281 . PMID 31371483 .  
  13. ↑ Achtyes ED, Hopkins SC, Dedic N, Dworak H, Zeni C, Koblan K (octubre de 2023). "Ulotaront: revisión de la evidencia preliminar sobre la eficacia y seguridad de un agonista TAAR1 en la esquizofrenia" . European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience . 273 (7): 1543– 1556. doi : 10.1007/s00406-023-01580-3 . PMC 10465394. PMID 37165101 .  
  14. 1 2 3 4 Kuvarzin SR, Sukhanov I, Onokhin K, Zakharov K, Gainetdinov RR (julio de 2023). "Desbloqueando el potencial terapéutico de Ulotaront como agonista del receptor 1 asociado a aminas traza para trastornos neuropsiquiátricos" . Biomedicines . 11 ( 7): 1977. doi : 10.3390/biomedicines11071977 . PMC 10377193. PMID 37509616 .  
  15. ^ Begni V, Sanson A, Luoni A, Sensini F, Grayson B, Munni S, et al. (abril de 2021). "Hacia nuevos tratamientos para la esquizofrenia: firmas moleculares y conductuales del agente psicotrópico SEP-363856" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (8): 4119. doi : 10.3390/ijms22084119 . PMC 8073823 . PMID 33923479 .   
  16. ↑ "Sunovion – Nuestras terapias" . www.sunovion.us . Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Consultado el 29 de diciembre de 2018 .
  17. ↑ "Sobre nosotros" . www.psychogenics.com . PsychoGenics . Consultado el 29 de diciembre de 2018 .
  18. 1 2 "Fármaco recibe la designación de terapia innovadora de la FDA para el tratamiento de personas con esquizofrenia" . Pharmacy Times . Pharmacy & Healthcare Communications, LLC. Archivado del original el 21 de junio de 2019. Consultado el 21 de junio de 2019 .
  19. ↑ Tatsumi K, Kirkpatrick B, Strauss GP, Opler M (abril de 2020). "La escala breve de síntomas negativos en traducción: una revisión de las propiedades psicométricas y más allá". Neuropsicofarmacología Europea . 33 : 36–44 . doi : 10.1016/j.euroneuro.2020.01.018 . PMID 32081498. S2CID 211141678 .  
  20. ↑ Ernst D (1 de agosto de 2023). "Resultados decepcionantes de ulotart en dos ensayos de fase 3 sobre esquizofrenia" . Medical Professionals Reference . Consultado el 11 de agosto de 2023 .