proteína de señalización antiviral mitocondrial

La proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) es una proteína esencial para la inmunidad innata antiviral . MAVS se localiza en la membrana externa de las mitocondrias, los peroxisomas y la membrana del retículo endoplasmático asociada a las mitocondrias (MAM). ^{[ 5 ] [ 6 ]} Tras una infección viral, un grupo de proteínas citosólicas detecta la presencia del virus y se une a MAVS, activándola. La activación de MAVS induce a la célula infectada por el virus a secretar citocinas . Esto desencadena una respuesta inmunitaria que destruye las células infectadas del huésped, eliminando así el virus.

MAVS también se conoce como estimulador del promotor de IFN-β I (IPS-1), adaptador del dominio de reclutamiento de activación de caspasa inductor de IFN-β (CARDIF) o adaptador de señalización inducido por virus (VISA). ^{[ 7 ]} MAVS está codificado por un gen MAVS . ^{[ 7 ] [ 8 ]} MAVS es una proteína de 540 aminoácidos que consta de tres componentes: un dominio de reclutamiento de activación de caspasa N-terminal (CARD), un dominio rico en prolina y un dominio transmembrana C-terminal (TM). ^{[ 7 ]}

Después de que el gen MAVS se transcribe a ARN, los ribosomas pueden traducir la proteína MAVS desde dos sitios diferentes. ^{[ 7 ]} El sitio de traducción inicial genera la proteína MAVS completa. El sitio de traducción alternativo genera una proteína más corta, denominada "miniMAVS" o MAVS corta (sMAVS). ^{[ 7 ]}

sMAVS es una proteína MAVS de 398 aminoácidos que carece del dominio CARD. Esto es significativo porque el dominio CARD es donde se unen dos proteínas citosólicas para activar MAVS, lo que indica la presencia de un virus en la célula. ^{[ 7 ]}

Los virus de ARN de doble cadena son reconocidos por el receptor transmembrana tipo Toll 3 ( TLR3 ) o por una de dos proteínas citosólicas, los receptores tipo gen inducible por ácido retinoico I ( RIG-I ) y el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma ( MDA5 ). ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} RIG-I y MDA5 difieren en el ARN viral que reconocen, pero comparten muchas características estructurales, incluido el CARD N-terminal que les permite unirse a MAVS. ^{[ 7 ]} La ​​activación de MAVS conduce al aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias a través de la activación de los factores de transcripción , factor nuclear kB ( NF-κB ), factor regulador del interferón 1 ( IRF1 ) y factor regulador del interferón 3 ( IRF3 ). ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} NF-κB, IRF1 e IRF3 son factores de transcripción y desempeñan funciones críticas en la producción de citocinas.

En estado de reposo de la célula, se sabe que una proteína llamada mitofusina 2 (MFN2) interactúa con MAVS, impidiendo que MAVS se una a las proteínas citosólicas, como RIG-I y MDA5. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Tras el reconocimiento del virus en el citosol, las membranas del RE asociadas a las mitocondrias (MAM) y las mitocondrias se anclan físicamente mediante MFN2 y RIG-I se une a una segunda proteína RIG-I para formar un complejo proteico. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Este complejo se une a TRIM25 y a la chaperona molecular 14-3-3e para formar un complejo denominado "translocón". ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} El translocón viaja a las mitocondrias donde se une a la región CARD en MAVS, lo que conduce a la activación de MAVS. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Posteriormente, las proteínas MAVS se unen entre sí a través del dominio CARD y TM para reclutar varios factores de señalización posteriores para formar el complejo de señalización MAVS. ^{[ 7 ] [ 8 ]} La formación de este complejo de señalización MAVS es ayudada por niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mROS) , independientemente de la detección de ARN. ^{[ 8 ] [ 9 ]} El complejo de señalización MAVS interactúa con la quinasa de unión a TANK 1 y/o las quinasas de proteínas IKKA (CHUK) e IKKB (IKBKB), lo que conduce a la fosforilación y translocación nuclear de IRF3. ^{[ 7 ]} Aunque la transducción de señales y la regulación de MAVS no se comprenden completamente, las proteínas MAVS activadas en las mitocondrias, el RE y el peroxisoma son necesarias para maximizar la respuesta inmune innata antiviral.

La proteína MAVS induce la apoptosis en células huésped infectadas por virus al interactuar con una proteasa llamada caspasa 8. ^{[ 7 ]} La activación de la apoptosis por la caspasa 8 es independiente de la vía apoptótica Bax/Bak, la principal vía de apoptosis en las células. ^{[ 7 ]}

Ciertos virus, como el citomegalovirus humano (HCMV) y el virus de la hepatitis C (HCV), se han adaptado para suprimir la función de MAVS en la respuesta inmune innata antiviral, lo que ayuda a la replicación viral. ^{[ 7 ] [ 11 ]} El HCMV afecta a MAVS a través de la proteína inhibidora de la apoptosis localizada en las mitocondrias virales (vMIA), reduciendo así la respuesta de citocinas proinflamatorias. ^{[ 11 ]} vMIA también se localiza en el peroxisoma donde interactúa con la proteína chaperona citoplasmática Pex19, desactivando la maquinaria de transporte de las proteínas de la membrana peroxisomal. ^{[ 11 ]} La cepa HCV NS3-NS4A inactiva la señalización de MAVS al escindir la proteína MAVS directamente aguas arriba del dominio de direccionamiento a la membrana de MAVS en el MAM y el peroxisoma, impidiendo la señalización aguas abajo de MAVS. ^{[ 7 ]}

La expresión y la función de MAVS están reguladas a nivel transcripcional, postranscripcional y postraduccional.

• A nivel transcripcional, las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas durante la respuesta antiviral actúan como un regulador negativo . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Además, MAVS codifica una serie de variantes de empalme que se han propuesto para regular MAVS.
• A nivel postranscripcional, existen dos sitios de traducción en MAVS que pueden generar dos proteínas MAVS. El sitio de traducción alternativo se encuentra corriente arriba, lo que resulta en la expresión de sMAVS. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}
• A nivel de traducción, proteínas como una familia de ubiquitina E3 ligasa regulan la actividad de MAVS. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .