VPRBP

El factor 1 asociado a DDB1 y CUL4 (DCAF1), originalmente conocido como proteína de unión a Vpr (VprBP), es una proteína adaptadora para la ubiquitina ligasa E3 CRL4. ^{[ 5 ]} En humanos, DCAF1 está codificada por el gen VPRBP. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Ambos nombres provienen de investigaciones sobre el VIH : DCAF1 recibió su nombre por su primer papel descubierto como objetivo principal de la proteína accesoria del VIH Vpr . ^{[ 5 ]} Estudios posteriores identificaron su papel en el eje DDB1-CUL4. La acción de Vpr sobre DDB1 y CUL4 a través de DCAF1 interrumpió la entrada al ciclo celular de las células infectadas, promoviendo así la replicación viral del VIH. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} DCAF1 se ha relacionado con el desarrollo de varios tipos de cáncer . ^{[ 11 ]}

DCAF1 tiene 1507 aminoácidos (aa) de longitud. Contiene los siguientes dominios: ^{[ 11 ]}

• Similar a la caseína quinasa (141-500 aminoácidos)
• Similar a la cromo (562-593 aminoácidos)
• Armadillo (80-141, 500-562, 593-796 aa)
• LisH (846-878 aminoácidos)
• Motivo HLH (1050-1079 aminoácidos)
• Caja H WD40 (1081-1388 aa)
• Ácido (1397-1507 aminoácidos)

Aquí presentamos una versión revisada con mayor claridad, fluidez y organización, conservando el formato y las citas de Wikipedia:

DCAF1 funciona como un receptor de sustrato para el complejo ubiquitina ligasa CRL4 (Roc-CUL4A-DDB1) , dirigiendo la ubiquitinación y degradación de una amplia gama de proteínas celulares y virales.

Uno de sus sustratos mejor caracterizados es la protooncoproteína Merlin . La degradación de Merlin mediada por CRL4 ^DCAF1 reduce la señalización de Rac1 y ERK1 , dos vías que regulan la proliferación y la motilidad de las células cancerosas. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Por el contrario, la Merlin nuclear se une a DCAF1 e inhibe la actividad de CRL4 ^DCAF1 , suprimiendo así la expresión de oncogenes . ^{[ 15 ]}

DCAF1 también regula el supresor tumoral p53 . USP2 estabiliza DCAF1, lo que resulta en niveles reducidos de p53. ^{[ 16 ]} Estudios de silenciamiento génico han demostrado que la regulación de p53 mediada por DCAF1 contribuye a la entrada en el ciclo celular, pero tiene poco efecto sobre el crecimiento celular general. ^{[ 17 ]} Además, DCAF1 fosforila p53 en Ser367, promoviendo su ubiquitinación y atenuando la respuesta al daño del ADN . ^{[ 18 ]}

DCAF1 regula la expresión génica al dirigir la modificación de las histonas H2A y H3. ^{[ 19 ] [ 20 ]} También promueve la fertilidad femenina al activar los genes TET en los ovocitos , protegiendo así el desarrollo de las células germinales femeninas. ^{[ 21 ]}

DCAF1 es aprovechado por varios lentivirus . La proteína accesoria Vpx del SIV se une a DCAF1 para promover la ubiquitinación y degradación del factor de restricción antiviral SAMHD1 . ^{[ 22 ]} De manera similar, la proteína accesoria Vpr del VIH coopta a DCAF1 para interrumpir múltiples vías celulares, un proceso que contribuye sustancialmente, aunque no es esencial, a la replicación viral. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} Por el contrario, el miRNA-1237 celular suprime la expresión de DCAF1 en macrófagos infectados por el VIH, restringiendo así la replicación viral. ^{[ 26 ]}

DCAF1 también regula el metabolismo lipídico al promover la degradación de TR4 y TAK1 , reduciendo la captación de ácidos grasos y la síntesis y almacenamiento de triglicéridos . Esta actividad del complejo DCAF1-DDB1-CUL4B es inhibida por el regulador metabólico SIRT7 , lo que alivia la represión de TR4 y TAK1. ^{[ 27 ]}