Losartán

Losartán , vendido bajo la marca Cozaar, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la presión arterial alta (hipertensión). ^{[ 4 ]} Pertenece a la familia de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y se considera protector de los riñones. Además de la hipertensión, también se utiliza en la nefropatía diabética , la insuficiencia cardíaca y la dilatación del ventrículo izquierdo . ^{[ 4 ]} Se presenta en forma de comprimidos que se toman por vía oral . ^{[ 4 ]} Puede utilizarse solo o junto con otros medicamentos para la presión arterial . ^{[ 4 ]} Pueden ser necesarias hasta seis semanas para que se manifiesten los efectos completos. ^{[ 4 ]}

Los efectos adversos comunes incluyen calambres musculares, congestión nasal, mareos, tos, niveles altos de potasio en sangre y anemia . ^{[ 4 ]} Los efectos adversos graves pueden incluir angioedema , hipotensión y problemas renales . ^{[ 4 ]} Su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el bebé. ^{[ 4 ] [ 1 ]} No se recomienda su uso durante la lactancia . ^{[ 1 ]} Actúa bloqueando la angiotensina II . ^{[ 4 ]}

Losartán fue patentado en 1986 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1995. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 6 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 7 ]} En 2023, fue el octavo medicamento más comúnmente recetado en los EE. UU., con más de 56  millones de recetas. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Existe una versión combinada con hidroclorotiazida como diurético ^{[ 4 ]} que, en 2023, fue el 65.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 9  millones de recetas. ^{[ 8 ] [ 10 ]}

El losartán potásico se describe químicamente como la sal monopotásica de 2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)bencil]imidazol-5-metanol. Su fórmula empírica es C₂₂H₂₃ClN₆O y _su peso _molecular es 422,9 _. ^{[ 11 ]}

Losartán se comercializa generalmente como la sal de potasio (básica) del tetrazol aromatizado con carga negativa , llamado "losartán potásico". ^{[ 12 ]} La molécula tiene un grupo bifenilo extendido con un tetrazol que se utiliza en lugar del ácido carboxílico como bioisóstero . ^{[ 13 ]}

Losartán se utiliza para la hipertensión , incluso en personas con hipertrofia ventricular izquierda (agrandamiento del músculo cardíaco), y la disfunción renal en diabéticos tipo II. ^{[ 2 ]} También puede retrasar la progresión de la nefropatía diabética . Es un agente farmacológico adecuado para la reducción de la progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión y microalbuminuria (>30 mg/24 horas) o proteinuria (>900 mg/24 horas). ^{[ 14 ]}

Aunque la evidencia muestra que los bloqueadores de los canales de calcio y los diuréticos tiazídicos son los tratamientos de primera línea preferidos para la mayoría de las personas (debido a su eficacia y costo), se recomienda un antagonista del receptor de angiotensina II como losartán como tratamiento de primera línea en personas menores de 55 años que no toleran un inhibidor de la ECA . ^{[ 15 ]} Un estudio demostró que losartán fue superior a atenolol en la prevención primaria de eventos cardiovasculares adversos (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular), con una reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular para una reducción comparable de la presión arterial. Los efectos máximos sobre la presión arterial generalmente ocurren dentro de las 3 a 6 semanas de comenzar el tratamiento con losartán. ^{[ 16 ]}

Los efectos adversos más comunes de losartán en adultos son infecciones de las vías respiratorias superiores , mareos y dolor de espalda . ^{[ 2 ]} Las personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal pueden experimentar diarrea , fatiga, hipotensión, hipoglucemia, aumento del potasio, dolor en el pecho o reacción alérgica . ^{[ 2 ]} Losartán no debe ser tomado por personas diabéticas que estén tomando aliskiren . ^{[ 2 ]} Puede producirse anemia debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina. ^{[ 17 ]} Al igual que con otros bloqueadores de los receptores de angiotensina, losartán puede dañar el hígado, aunque este efecto parece ser raro. ^{[ 18 ]} Pueden producirse desequilibrios electrolíticos en personas con problemas renales que toman losartán. ^{[ 2 ]} Los resultados adversos no difieren según el sexo, la edad o la raza. ^{[ 2 ]}

En octubre de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia de recuadro negro indicando que el losartán puede causar toxicidad fetal y debe suspenderse tan pronto como se detecte el embarazo. ^{[ 19 ] [ 2 ]} El uso de losartán durante el embarazo podría provocar daño o muerte fetal. ^{[ 19 ] [ 2 ]}

Una sobredosis probablemente resultaría en una disminución de la presión arterial, que podría manifestarse como un aumento de la frecuencia cardíaca, mareos, aturdimiento o pérdida del conocimiento. Estudios en ratones mostraron que la letalidad se produjo con dosis aproximadamente entre 44 y 170 veces superiores a la dosis máxima recomendada, teniendo en cuenta el peso de los ratones. ^{[ 2 ]}

Losartán puede tener interacciones adversas con fenobarbital , rifampicina o fluconazol , posiblemente inhibiendo sus efectos hipotensores. ^{[ 2 ]}

Entre noviembre de 2018 y septiembre de 2019, la FDA anunció múltiples retiros del mercado de tabletas que contenían losartán de Sandoz , Torrent Pharmaceuticals , Hetero Labs , Camber Pharmaceuticals, Legacy Pharmaceutical Packaging, Teva Pharmaceuticals , Vivimed Life Sciences y Macleods Pharmaceutical Limited debido a la detección de uno de los posibles carcinógenos N-nitrosodietilamina , ácido N-metilnitrosobutírico o ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico en el ingrediente farmacéutico activo (API). ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

Losartán es un antagonista selectivo y competitivo del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ₎ , que reduce las respuestas de los órganos terminales a la angiotensina II. La administración de losartán produce una disminución de la resistencia periférica total (poscarga) y del retorno venoso cardíaco (precarga). Todos los efectos fisiológicos de la angiotensina II, incluida la liberación de aldosterona , se antagonizan en presencia de losartán. La reducción de la presión arterial se produce independientemente del estado del sistema renina-angiotensina . Como resultado de la dosificación de losartán, la actividad de la renina plasmática aumenta debido a la eliminación de la retroalimentación de la angiotensina II. La renina se libera de los riñones cuando hay una presión arterial renal reducida, activación simpática o aumento de la entrega de sodio al túbulo renal distal. ^{[ 33 ]} La renina actúa entonces convirtiendo el angiotensinógeno en angiotensina I; la enzima convertidora de angiotensina (ECA) convierte la angiotensina I en angiotensina II; La angiotensina II provoca vasoconstricción y liberación de aldosterona. ^{[ 33 ]} La aldosterona retiene el sodio del túbulo renal distal. La retención de sodio, en última instancia, produce un aumento de la presión arterial. ^{[ 34 ]} Por lo tanto, el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II, como el losartán, bloquea el efecto descendente de la renina y la angiotensina II, lo que finalmente reduce la presión arterial.

Los antagonistas del receptor de angiotensina II incluyen losartán, valsartán , azilsartán , candesartán , eprosartán , irbesartán , olmesartán y telmisartán . Todos tienen el mismo mecanismo de acción y potencialmente inhiben la acción de la angiotensina mejor que los inhibidores de la ECA , como el lisinopril , porque otras enzimas además de la ECA tienen la capacidad de producir angiotensina II. ^{[ 33 ]}

Losartán es un uricosúrico . Como inhibidor específico del transportador de urato 1 ( SLC22A12 , URAT1), losartán bloquea la absorción de ácido úrico en las células, dejando así una mayor cantidad disponible en el torrente sanguíneo para ser filtrada y excretada por los riñones. ^{[ 35 ]} Debido a que losartán puede causar hiperpotasemia , las personas no deben usar suplementos de potasio ni sustitutos de la sal que contengan potasio sin la supervisión adecuada de un médico. ^{[ 36 ]}

El losartán se absorbe bien tras la administración oral y experimenta un metabolismo de primer paso significativo para producir el metabolito ácido 5-carboxílico , denominado EXP3174. Aproximadamente el 14 % de una dosis oral se convierte en este metabolito, que es de acción prolongada (de 6 a 8 horas) y un antagonista no competitivo del receptor AT1 _, contribuyendo a los efectos farmacológicos del losartán. El EXP3174 es entre 10 y 40 veces más potente que el losartán en el bloqueo de los receptores AT1 _. Además, la unión a la enzima diana es sensible al pH, y el anillo de tetrazol con carga negativa, de tamaño similar al del derivado ácido carboxílico negativo, puede contribuir a la actividad del fármaco. ^{[ 37 ]}

La biodisponibilidad de losartán es de aproximadamente el 33%. ^{[ 13 ]}

El metabolismo se produce principalmente por las isoenzimas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A4 . ^{[ 13 ]} Las concentraciones plasmáticas máximas de losartán y EXP3174 se producen aproximadamente una hora y de tres a cuatro horas, respectivamente, después de una dosis oral. ^{[ 13 ]} Tanto el losartán como el EXP3174 se unen a las proteínas plasmáticas en más del 98 %. ^{[ 13 ]} El losartán se excreta en la orina y en las heces a través de la bilis, como fármaco inalterado y metabolitos. ^{[ 13 ]} Alrededor del 4 % de una dosis oral se excreta sin cambios en la orina, y alrededor del 6 % se excreta en la orina como el metabolito activo. ^{[ 13 ]} Las semividas de eliminación terminal del losartán y del EXP3174 son de aproximadamente 1,5 a 2,5 horas y de 3 a 9 horas, respectivamente. ^{[ 13 ]}

Losartán y otros antagonistas de los receptores de angiotensina presentan toxicidad fetal y deben evitarse durante el embarazo, especialmente en el segundo y tercer trimestre. ^{[ 38 ]}

• Al-Majed AR, Assiri E, Khalil NY, et al. (2015). "Losartán: Perfil completo". Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol . 40 : 159–94 . doi : 10.1016/bs.podrm.2015.02.003 . PMID  26051686 .
• Sica DA, Gehr TW, Ghosh S (2005). " Farmacocinética clínica de losartán". Clin Pharmacokinet . 44 (8): 797– 814. doi : 10.2165/00003088-200544080-00003 . PMID  16029066. S2CID  41326620 .

• Contenido multimedia relacionado con Losartán en Wikimedia Commons
• "Impurezas de nitrosaminas en medicamentos: Guía" . Salud Canadá . 4 de abril de 2022.