Viralytics

La empresa argumenta que Cavatak tiene un mecanismo de acción dual. Además de la oncolisis mediante la focalización preferencial de células que sobreexpresan las moléculas ICAM-1 y/o DAF en comparación con las células normales, también existe una implicación inmunológica en la que la infección promueve la inflamación tumoral, lo que a su vez induce al sistema inmunitario del paciente a atacar las células cancerosas infectadas. ^{[ 15 ]}

Shafren et al. publicaron por primera vez datos que mostraban que Cavatak podía destruir células de melanoma en la revista Clinical Cancer Research en enero de 2004. ^{[ 16 ]} Un artículo de junio de 2005 en el International Journal of Oncology mostró que este efecto también funcionaba para el melanoma que exhibía un fenotipo altamente vascular. ^{[ 17 ]} En abril de 2007, en un artículo en el British Journal of Haematology , el laboratorio de Shafren mostró que Cavatak podía funcionar en el mieloma múltiple ^{[ 18 ]} y durante los dos años siguientes artículos en The Prostate (mayo de 2008) ^{[ 19 ]} y Breast Cancer Research and Treatment (enero de 2009) ^{[ 20 ]} sugirieron una eficacia preclínica similar en el cáncer de próstata y de mama respectivamente. Lo que estos cánceres tienen en común es que todos tienen altos niveles de expresión de ICAM-1.

En enero de 2010, Viralytics informó resultados favorables de un ensayo de fase I de nueve pacientes con Cavatak en pacientes con melanoma en estadio IV ( identificador ClinicalTrials.gov NCT00438009), donde el virus se administró intratumoralmente. En este ensayo, que se inició en mayo de 2007 ^{[ 21 ]} pero no se completó hasta 2009, a todos los pacientes se les administraron dos dosis de Cavatak del mismo tamaño con 48 horas de diferencia en una única lesión cutánea de melanoma. Tres pacientes recibieron una dosis baja, tres una dosis media y tres una dosis alta.

• Cinco de los nueve pacientes, o el 55,6%, experimentaron reducciones transitorias/estables en el volumen tumoral inyectado o estabilización del tumor. No se observaron respuestas objetivas; sin embargo, dos pacientes mostraron enfermedad estable según la evaluación RECIST después de la evaluación por tomografía computarizada ; ^{[ 22 ]}
• Dos de los pacientes que habían experimentado grandes reducciones en el volumen de la lesión registraron niveles elevados de GM-CSF sérico , lo que sugiere que hubo una respuesta inmune antitumoral. ^{[ 23 ]}

Estos resultados se presentaron en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica , celebrada ese mismo año en Chicago, en mayo de 2011.

El estudio CALM de fase II ( identificador ClinicalTrials.gov NCT01227551) tardó un tiempo considerable en iniciarse por Viralytics: la reunión previa a la IND con la FDA se celebró en junio de 2010 ^{[ 24 ]} y Viralytics presentó su IND en noviembre de 2010, ^{[ 25 ]} sin embargo, el ensayo no fue aprobado hasta junio de 2011. ^{[ 26 ]} Esto significó que el estudio no administró la primera dosis a un paciente hasta después de enero de 2012. ^{[ 27 ]} Sin embargo, este ensayo abierto finalmente pudo evaluar a 57 pacientes con melanoma en estadio IIIc o estadio IV. Cada paciente evaluado recibió 10 inyecciones intratumorales de Cavatak durante 18 semanas. El nivel de dosis fue de 3 × 10 ⁸ TCID ₅₀ virus y los investigadores midieron las tasas de respuesta, así como la supervivencia libre de progresión a los 6 meses, y realizaron un seguimiento de la respuesta inmunitaria del paciente. Este ensayo fue uno de los primeros en el mundo en utilizar los nuevos Criterios de Respuesta Inmunológica .

• Supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario . El criterio de valoración principal de CALM, alcanzado en septiembre de 2013, fue que 10 pacientes de un total de 54 pacientes evaluables experimentaron una supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario (irPFS) a los seis meses, es decir, su tumor no había "progresado" (es decir empeorado) según lo determinado por los Criterios de Respuesta Relacionada con el Sistema Inmunitario. ^{[ 28 ]} En septiembre de 2014, Viralytics pudo informar una tasa de irPFS del 39 % a los seis meses (22 de 57 pacientes evaluables). ^{[ 29 ]}
• Supervivencia y tasa de respuesta. En junio de 2015, los datos finales de supervivencia del estudio CALM mostraron una tasa de supervivencia global a un año del 73 % en los pacientes del estudio (43 de 57 pacientes). La tasa de respuesta global en el estudio, según los datos finales, fue del 28 % (8 respuestas completas y 8 respuestas parciales de 57 pacientes). La tasa de respuesta duradera, donde la respuesta se mantuvo durante más de seis meses, fue del 21 % (12 de 57 pacientes). Los investigadores también observaron actividad en lesiones distantes no inyectadas, incluidas metástasis pulmonares y hepáticas. ^{[ 30 ]}

• Estudio de extensión CALM . Este estudio de fase II ( identificador ClinicalTrials.gov NCT01636882) administra a pacientes del estudio CALM que no han experimentado un evento de progresión relacionado con el sistema inmunitario otras nueve inyecciones intratumorales de Cavatak para permitir la toma de biopsias de lesiones de melanoma inyectadas y no inyectadas. Estas biopsias se examinan con el fin de comprender mejor cómo Cavatak desencadena una respuesta inmunitaria. Los datos de 13 pacientes evaluados en el estudio, publicados en junio de 2015, mostraron linfocitos infiltrantes del tumor y sobreexpresión de PD-L1 en el área de las lesiones, lo que sugiere que Cavatak podría ser sinérgico con los inhibidores de puntos de control. ^{[ 30 ]}
• STORM (Tratamiento Sistémico de la Enfermedad Metastásica Resistente). Este estudio de fase I ( identificador ClinicalTrials.gov NCT02043665), que comenzó en marzo de 2014, ^{[ 31 ]} está reclutando pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente al tratamiento , cáncer de próstata resistente a la castración y melanoma y cáncer de vejiga resistentes al tratamiento para recibir inyecciones intravenosas de Cavatak. Según un acuerdo de noviembre de 2015 con Merck & Co., los pacientes con cáncer de pulmón y vejiga recibirán Cavatak junto con el fármaco inhibidor de puntos de control Keytruda . ^{[ 32 ]}
• CANON CAvatak en cáncer de vejiga no músculo-invasivo.) Este estudio de fase I ( identificador ClinicalTrials.gov NCT02316171), que comenzó en el Reino Unido en enero de 2014, está evaluando Cavatak en cáncer de vejiga superficial. ^{[ 33 ] [ 34 ]} Este estudio de dos partes, abierto, de escalada de dosis evaluará la seguridad y la dosis óptima de Cavatak como monoterapia y en combinación con el fármaco estándar de atención mitomicina C.
• MITCI (Melanoma Intra-Tumoural Cavatak and Ipilimumab). Este estudio de fase I ( identificador ClinicalTrials.gov NCT02307149), iniciado en diciembre de 2014, evaluará la combinación de Cavatak intratumoral con Yervoy , otro inhibidor de puntos de control, de Bristol-Myers Squibb , en pacientes con melanoma metastásico. ^{[ 35 ]}
• CAPRA (CAvatak y PembRolizumab en Melanoma Avanzado). Este estudio de Fase I ( identificador ClinicalTrials.gov NCT02565992), que se inició en septiembre de 2015, ^{[ 36 ]} verá Cavatak intratumoral combinado con Keytruda en melanoma metastásico.