Pembrolizumab

El pembrolizumab , vendido bajo la marca Keytruda , es un anticuerpo monoclonal humanizado , más específicamente un inhibidor de PD-1 , utilizado en la inmunoterapia contra el cáncer para tratar muchos tipos de cáncer. ^{[ 12 ] [ 14 ]} Se administra mediante inyección intravenosa lenta . ^{[ 14 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen fatiga, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, picazón en la piel, diarrea, náuseas, erupción cutánea, fiebre, tos, dificultad para respirar, estreñimiento, dolor y dolor abdominal. ^{[ 15 ] [ 14 ]} Es un anticuerpo de isotipo IgG4 que bloquea un mecanismo de protección de las células cancerosas, permitiendo que el sistema inmunitario las destruya. Se dirige al receptor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) de los linfocitos. ^{[ 15 ]}

El pembrolizumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2014. ^{[ 14 ] [ 16 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 17 ]} Una combinación de dosis fija de pembrolizumab y berahyaluronidasa alfa (Keytruda Qlex) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2025. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

En Estados Unidos, pembrolizumab está indicado para el tratamiento de melanoma , cáncer de pulmón de células no pequeñas , mesotelioma pleural maligno , carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin clásico , linfoma primario mediastínico de células B grandes , cáncer urotelial , cáncer con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento , cáncer gástrico , cáncer de esófago , cáncer de cuello uterino , carcinoma hepatocelular , cáncer de vías biliares , carcinoma de células de Merkel , carcinoma de células renales , carcinoma endometrial , cáncer con alta carga mutacional tumoral, carcinoma de células escamosas cutáneo y cáncer de mama triple negativo . ^{[ 12 ]}

A partir de 2019, pembrolizumab se utiliza mediante infusión intravenosa para tratar el melanoma inoperable o metastásico , el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) en ciertas situaciones, como tratamiento de primera línea para el cáncer de vejiga metastásico en personas que no pueden recibir quimioterapia basada en cisplatino y tienen altos niveles de PD-L1, como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC), después de la quimioterapia basada en platino , para el tratamiento de personas con linfoma de Hodgkin clásico refractario y carcinoma de células escamosas esofágico localmente avanzado o metastásico recurrente . ^{[ 12 ] [ 11 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, pembrolizumab se usa en combinación con quimioterapia (para todos los niveles de PD-L1 , un ligando del receptor PD-1) o solo como tratamiento de primera línea si el cáncer expresa (≥ 1%) PD-L1 y no tiene mutaciones en EGFR o ALK ; si ya se ha administrado quimioterapia, entonces pembrolizumab puede usarse como tratamiento de segunda línea, pero si el cáncer tiene mutaciones en EGFR o ALK, primero se deben usar agentes dirigidos a esas mutaciones. ^{[ 12 ] [ 26 ]} La evaluación de la expresión de PD-L1 debe realizarse con un diagnóstico complementario validado y aprobado . ^{[ 12 ] [ 23 ]}

En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó pembrolizumab para cualquier tumor sólido irresecable o metastásico con ciertas anomalías genéticas ( deficiencia de reparación de errores de emparejamiento o inestabilidad de microsatélites ). ^{[ 23 ] [ 28 ]} Esta fue la primera vez que la FDA aprobó un fármaco contra el cáncer basándose en la genética del tumor en lugar del tipo de tejido o la localización del tumor; por lo tanto, pembrolizumab es un fármaco denominado independiente del tejido . ^{[ 29 ]}

En la Unión Europea, pembrolizumab está indicado para:

• el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos como monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento adyuvante de adultos con melanoma en estadio III y afectación de los ganglios linfáticos que se han sometido a una resección completa como monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento de primera línea del carcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con una puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥ 50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK como monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso metastásico en adultos cuyos tumores no tienen mutaciones positivas de EGFR o ALK en combinación con quimioterapia de pemetrexed y platino. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso metastásico en adultos en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel. ^{[ 13 ]}
• El tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con un TPS ≥ 1 % y que han recibido al menos un régimen de quimioterapia previo. Las personas con mutaciones tumorales positivas para EGFR o ALK también deben haber recibido terapia dirigida antes de recibir Keytruda en monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento de adultos con linfoma de Hodgkin clásico recidivante o refractario que no han respondido al trasplante autólogo de células madre (ASCT) ni al brentuximab vedotin (BV), o que no son candidatos a trasplante y no han respondido al BV como monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que han recibido quimioterapia previa con platino como monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que no son elegibles para la quimioterapia con cisplatino y cuyos tumores expresan PD L1 con una puntuación positiva combinada (CPS) ≥ 10 como monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente irresecable en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥ 1 como monoterapia o en combinación con quimioterapia de platino y 5-fluorouracilo (5-FU). ^{[ 13 ]}
• el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con un TPS ≥ 50 % y que progresan durante o después de la quimioterapia con platino como monoterapia. ^{[ 13 ]}
• el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos en combinación con axitinib . ^{[ 13 ]}

En junio de 2020, la FDA de EE. UU. aprobó la indicación de pembrolizumab como tratamiento de primera línea para personas con cáncer colorrectal metastásico o irresecable con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento. ^{[ 15 ]} Esta aprobación marca la primera inmunoterapia aprobada para esta población en EE. UU. como tratamiento de primera línea, la cual se administra sin quimioterapia concomitante. ^{[ 15 ]}

En marzo de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina para tratar el carcinoma esofágico o gastroesofágico (GEJ) metastásico o localmente avanzado (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la unión gastroesofágica) en personas que no son candidatas a resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva. ^{[ 30 ]} La eficacia se evaluó en KEYNOTE-590 (NCT03189719), un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 749 participantes con carcinoma esofágico o gastroesofágico metastásico o localmente avanzado que no eran candidatos a resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva. ^{[ 30 ]}

En mayo de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab en combinación con trastuzumab , quimioterapia con fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de personas con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico. ^{[ 31 ]} La aprobación se basó en el análisis intermedio preespecificado de los primeros 264 participantes del ensayo KEYNOTE-811 (NCT03615326) en curso, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2 positivo avanzado que no habían recibido previamente terapia sistémica para la enfermedad metastásica. ^{[ 31 ]}

En julio de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano y de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante , y luego continuó como agente único como tratamiento adyuvante después de la cirugía. ^{[ 32 ]} La FDA también otorgó la aprobación regular a pembrolizumab en combinación con quimioterapia para personas con cáncer de mama triple negativo localmente recurrente irresecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥ 10) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. ^{[ 32 ]}

En noviembre de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de personas de doce años de edad o mayores con melanoma en estadio IIB o IIC después de una resección completa. ^{[ 33 ]}

En noviembre de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento adyuvante del carcinoma de células renales en personas con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia tras la nefrectomía. ^{[ 34 ]} La aprobación se basó en KEYNOTE-564, un ensayo multicéntrico, aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con placebo en 994 participantes con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia de CCR, o M1 sin evidencia de enfermedad. ^{[ 35 ]}

En marzo de 2022, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado . ^{[ 36 ]}

En enero de 2023, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento adyuvante después de la resección y quimioterapia basada en platino para  el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA. ^{[ 37 ]}

En octubre de 2023, la FDA de EE. UU. aprobó el uso de pembrolizumab junto con gemcitabina y cisplatino para el cáncer de vías biliares localmente avanzado irresecable o metastásico. ^{[ 38 ]}

En enero de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab, en combinación con quimiorradioterapia para el tratamiento de personas con cáncer de cuello uterino en estadio III-IVA de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) de 2014. ^{[ 39 ]}

En junio de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab con carboplatino y paclitaxel, seguido de pembrolizumab en monoterapia, para adultos con carcinoma endometrial primario avanzado o recurrente . ^{[ 40 ]}

En septiembre de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab con pemetrexed y quimioterapia con platino como tratamiento de primera línea para el mesotelioma pleural maligno avanzado o metastásico irresecable. ^{[ 41 ]}

En marzo de 2025, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación tradicional a pembrolizumab con trastuzumab, quimioterapia con fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-positivo localmente avanzado irresecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1). ^{[ 42 ]} Pembrolizumab recibió previamente la aprobación acelerada para esta indicación en mayo de 2021. ^{[ 42 ]} La eficacia se evaluó en KEYNOTE-811 (NCT03615326), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 698 participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-positivo avanzado no tratado previamente con terapia sistémica para la enfermedad metastásica. ^{[ 42 ]} Entre los 698 participantes, 594 (85%) tenían tumores que expresaban PD-L1 con un CPS ≥1 utilizando el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. ^{[ 42 ]} Los participantes fueron aleatorizados (1:1) a pembrolizumab 200  mg o placebo, en combinación con trastuzumab y fluorouracilo más cisplatino o capecitabina más oxaliplatino. ^{[ 42 ]}

En junio de 2025, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado resecable. ^{[ 43 ]} La FDA aprobó pembrolizumab para adultos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado resecable cuyos tumores expresan PD-L1 según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, como agente único como tratamiento neoadyuvante, continuado como tratamiento adyuvante en combinación con radioterapia con o sin cisplatino después de la cirugía, y luego como agente único. ^{[ 44 ]} Es la primera aprobación para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en seis años y la primera aprobación perioperatoria general para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado. ^{[ 44 ]}

En noviembre de 2025, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab o pembrolizumab y berahyaluronidasa alfa con enfortumab vedotin como tratamiento neoadyuvante seguido de tratamiento adyuvante después de la cistectomía para adultos con cáncer de vejiga invasivo muscular que no son elegibles para cisplatino. ^{[ 45 ]}

Se han observado reacciones adversas graves relacionadas con la infusión de pembrolizumab. También se han presentado efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario, incluyendo inflamación pulmonar (con casos mortales) e inflamación de órganos endocrinos que provocaron inflamación de la hipófisis , de la tiroides (causando hipotiroidismo e hipertiroidismo en diferentes personas) y pancreatitis que causó diabetes tipo 1 y cetoacidosis diabética ; algunas personas han tenido que someterse a terapia hormonal de por vida como consecuencia (por ejemplo, terapia con insulina u hormonas tiroideas). Asimismo, se han observado casos de inflamación de colon , hígado y riñón debido al fármaco. ^{[ 11 ] [ 46 ]}

Las reacciones adversas más comunes han sido fatiga (24%), erupción cutánea (19%), picazón (prurito) (17%), diarrea (12%), náuseas (11%) y dolor articular (artralgia) (10%). ^{[ 11 ]}

Otros efectos adversos que se presentan en entre el 1 % y el 10 % de las personas que toman pembrolizumab incluyen anemia, disminución del apetito, dolor de cabeza, mareos, alteración del sentido del gusto, sequedad ocular, presión arterial alta, dolor abdominal, estreñimiento, sequedad bucal, reacciones cutáneas graves, vitiligo, diversos tipos de acné, piel seca, eccema, dolor muscular, dolor en una extremidad, artritis, debilidad, edema, fiebre, escalofríos, miastenia gravis y síntomas similares a los de la gripe. ^{[ 11 ]}

Pembrolizumab es un anticuerpo terapéutico que se une y bloquea el PD-1 ubicado en los linfocitos . Este receptor es generalmente responsable de evitar que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos del cuerpo; es un llamado punto de control inmunitario . ^{[ 47 ] [ 48 ]} Normalmente, el receptor PD-1 en las células T activadas se une a los ligandos PD-L1 o PD-L2 presentes en las células normales del cuerpo, desactivando cualquier posible respuesta inmunitaria mediada por células contra estas células. ^{[ 49 ] [ 50 ]} Muchos cánceres producen proteínas como PD-L1 que también se unen al receptor PD-1, lo que desactiva la capacidad del cuerpo para eliminar el cáncer. ^{[ 23 ] [ 47 ]} Pembrolizumab actúa inhibiendo los receptores PD-1 de los linfocitos, bloqueando los ligandos que lo desactivarían y evitarían una respuesta inmunitaria. Esto permite que el sistema inmunitario ataque y destruya las células cancerosas, ^{[ 51 ]} pero también bloquea un mecanismo clave que impide que el sistema inmunitario ataque al propio cuerpo. Por lo tanto, esta función de inhibidor de puntos de control del pembrolizumab tiene efectos secundarios de disfunción inmunitaria. ^{[ 48 ]}

Los tumores suelen presentar mutaciones que provocan una reparación deficiente del ADN . Esto, a su vez, suele generar inestabilidad de microsatélites, lo que permite al tumor generar numerosas proteínas mutantes que podrían actuar como antígenos tumorales , desencadenando una respuesta inmunitaria contra el tumor. Al impedir que el sistema de puntos de control inmunitario bloquee las células T, ^{[ 23 ] [ 52 ]} el pembrolizumab parece facilitar la eliminación de cualquier tumor de este tipo por parte del sistema inmunitario.

Dado que el pembrolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo no específico , no se esperan interacciones farmacológicas metabólicas y no se han realizado estudios sobre las vías de eliminación. ^{[ 11 ]} La depuración sistémica [tasa] es de aproximadamente 0,2 L/día y la semivida terminal es de aproximadamente 25 días. ^{[ 11 ]}

Pembrolizumab es una inmunoglobulina G4 , con una región variable contra el receptor PD-1 humano, un disulfuro de cadena pesada γ4 monoclonal humanizado de ratón [228-L-prolina(H10-S>P)] (134-218') y un dímero de cadena ligera κ monoclonal humanizado de ratón (226-226 :229-229 )-bisdisulfuro. ^{[ 53 ]}

Se fabrica mediante recombinación en células de ovario de hámster chino (CHO). ^{[ 54 ] [ 13 ]}

El pembrolizumab fue inventado por científicos de Organon, quienes posteriormente colaboraron con Medical Research Council Technology (que se convirtió en LifeArc) a partir de 2006 para humanizar el anticuerpo; Schering-Plough adquirió Organon en 2007, y Merck & Co. adquirió Schering-Plough dos años después. ^{[ 55 ]} Los inventores Gregory Carven, Hans van Eenennaam y Gradus Dulos fueron reconocidos como Inventores del Año por la Intellectual Property Owners Education Foundation en 2016. ^{[ 56 ]}

El programa de desarrollo de pembrolizumab fue considerado de alta prioridad en Organon, pero de baja prioridad en Schering y posteriormente en Merck. A principios de 2010, Merck finalizó el desarrollo y comenzó a prepararse para otorgar licencias. ^{[ 57 ]} Más tarde, en 2010, científicos de Bristol Myers Squibb publicaron un artículo en The New England Journal of Medicine que mostraba que su inhibidor de puntos de control, ipilimumab (Yervoy), había mostrado un gran potencial en el tratamiento del melanoma metastásico ^{[ 58 ]} y que un segundo inhibidor de puntos de control de Bristol Myers Squibb, nivolumab (Opdivo), también era prometedor. ^{[ 57 ]} En ese momento, Merck tenía poco compromiso o experiencia en oncología o inmunoterapia, pero comprendió la oportunidad y reaccionó con fuerza, reactivando el programa y presentando su IND a finales de 2010. ^{[ 57 ]} Como ejemplo, Martin Huber era una de las pocas personas de alto nivel en Merck con una sólida experiencia en el desarrollo de fármacos para el cáncer de pulmón, pero había sido ascendido a la alta dirección y ya no participaba en el desarrollo de productos. Renunció a su cargo para dirigir el desarrollo clínico de pembrolizumab para el cáncer de pulmón. ^{[ 57 ]}

Los científicos de la compañía abogaron por desarrollar un diagnóstico complementario y limitar las pruebas del fármaco solo a pacientes con biomarcadores que indicaran una posible respuesta, y obtuvieron el acuerdo de la dirección. Algunas personas, incluidos accionistas y analistas, criticaron esta decisión, ya que limitaba el tamaño potencial del mercado para el fármaco, mientras que otros argumentaron que aumentaba las posibilidades de demostrar su eficacia y aceleraría los ensayos clínicos. (Los ensayos necesitarían menos participantes debido a la probabilidad de un mayor tamaño del efecto). Actuar con rapidez y reducir el riesgo de fracaso era esencial para alcanzar a Bristol-Myers Squibb, que tenía una ventaja aproximada de cinco años sobre Merck. ^{[ 57 ]} El estudio de fase I comenzó a principios de 2011, y Eric Rubin, quien dirigía el ensayo de melanoma, abogó por la ampliación del ensayo y logró que se ampliara hasta alcanzar alrededor de 1300 personas. Este fue el estudio de fase I más grande jamás realizado en oncología, con los participantes divididos aproximadamente entre melanoma y cáncer de pulmón. ^{[ 57 ]}

En 2013, Merck solicitó discretamente y obtuvo la designación de terapia innovadora para el fármaco. Esta vía regulatoria era novedosa en ese momento y no se comprendía bien. Una de sus ventajas es que la FDA de EE. UU. celebra reuniones más frecuentes con los desarrolladores de fármacos, lo que reduce el riesgo de que estos cometan errores o malentendidos derivados de las diferencias entre las expectativas de los reguladores y las intenciones de los desarrolladores. Este fue el primer uso de esta designación por parte de Merck, y la reducción del riesgo regulatorio fue una de las razones por las que la dirección estuvo dispuesta a invertir recursos de la empresa en el desarrollo. ^{[ 57 ]}

En 2013, el nombre adoptado en Estados Unidos (USAN) cambió de lambrolizumab a pembrolizumab. ^{[ 53 ]} Ese mismo año se publicaron en The New England Journal of Medicine los resultados de los ensayos clínicos sobre melanoma avanzado . ^{[ 59 ]} Esto formó parte del gran ensayo de fase I NCT01295827. ^{[ 60 ]}

En septiembre de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó pembrolizumab bajo el Programa de Desarrollo de Vía Rápida . ^{[ 61 ] [ 62 ]} Está aprobado para su uso después del tratamiento con ipilimumab , o después del tratamiento con ipilimumab y un inhibidor de BRAF en pacientes con melanoma avanzado que presentan una mutación de BRAF . ^{[ 63 ] [ 64 ]}

A partir de 2015, los únicos fármacos dirigidos a PD-1/PD-L1 en el mercado son pembrolizumab y nivolumab. ^{[ 65 ]}

En abril de 2016, Merck solicitó la aprobación para comercializar el medicamento en Japón y firmó un acuerdo con Taiho Pharmaceutical para promocionarlo conjuntamente allí. ^{[ 66 ]}

En julio de 2015, pembrolizumab recibió la autorización de comercialización en la Unión Europea. ^{[ 11 ] [ 67 ] [ 13 ]}

En octubre de 2015, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) en personas cuyos tumores expresan PD-L1 y que no han respondido al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos . ^{[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]}

En julio de 2016, la FDA de EE. UU. aceptó para revisión prioritaria una solicitud para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) recurrente o metastásico después de una quimioterapia basada en platino. ^{[ 72 ]} Otorgaron la aprobación acelerada a pembrolizumab como tratamiento para pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico ("independientemente de la tinción de PD-L1") después de la progresión con una quimioterapia basada en platino, basándose en las tasas de respuesta objetiva (ORR) en el estudio de fase Ib KEYNOTE-012 en agosto del mismo año. ^{[ 73 ] [ 74 ]}

En octubre de 2016, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento de personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. ^{[ 75 ]}

En mayo de 2017, pembrolizumab recibió una aprobación acelerada de la FDA de EE. UU. para su uso en cualquier tumor sólido irresecable o metastásico con deficiencias en la reparación de errores de emparejamiento del ADN o un estado de alta inestabilidad de microsatélites (o, en el caso del cáncer de colon, tumores que han progresado después de la quimioterapia). ^{[ 76 ]} Esta aprobación marcó la primera vez que la FDA aprobó la comercialización de un fármaco basándose únicamente en la presencia de una mutación genética, sin limitación en cuanto a la localización del cáncer o el tipo de tejido en el que se originó. ^{[ 76 ] [ 28 ] [ 52 ] [ 77 ]} La aprobación se basó en un ensayo clínico de 149 participantes con cánceres con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento que se inscribieron en uno de los cinco ensayos de un solo brazo. Noventa participantes tenían cáncer colorrectal y 59 participantes tenían uno de los otros 14 tipos de cáncer. La tasa de respuesta objetiva para todos los participantes fue del 39,6 %. Las tasas de respuesta fueron similares en todos los tipos de cáncer, incluyendo un 36% en el cáncer colorrectal y un 46% en los demás tipos de tumores. Cabe destacar que hubo 11 respuestas completas, siendo el resto respuestas parciales. Las respuestas duraron al menos seis meses en el 78% de los respondedores. ^{[ 52 ]} Debido a que el ensayo clínico fue relativamente pequeño, Merck está obligada a realizar estudios posteriores a la comercialización para garantizar la validez de los resultados. ^{[ 78 ]} Pembrolizumab recibió la designación de medicamento huérfano para el cáncer de pulmón de células pequeñas en octubre de 2017. ^{[ 79 ]}

En junio de 2018, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab para su uso tanto en cáncer de cuello uterino avanzado en pacientes PD-L1 positivos ^{[ 80 ]} como para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma primario mediastínico de células B grandes (PMBCL) refractario, o que han recaído después de dos o más líneas de terapia previas. ^{[ 81 ]}

En agosto de 2018, la FDA de EE. UU. actualizó la información de prescripción de pembrolizumab para exigir el uso de una prueba diagnóstica complementaria aprobada por la FDA para determinar los niveles de PD-L1 en el tejido tumoral de pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para el tratamiento con cisplatino. ^{[ 82 ]} El 16 de agosto de 2018, la FDA aprobó el ensayo Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako North America, Inc.) como prueba diagnóstica complementaria para seleccionar pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para el tratamiento con cisplatino y que reciben pembrolizumab. ^{[ 82 ]} El ensayo 22C3 determina la expresión de PD-L1 mediante una puntuación positiva combinada (CPS) que evalúa la tinción de PD-L1 en células tumorales e inmunitarias. ^{[ 82 ]} A partir de agosto de 2018El pembrolizumab está indicado para el tratamiento de aquellos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para la quimioterapia con cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación Positiva Combinada (CPS) ≥ 10] según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, o en pacientes que no son elegibles para ninguna quimioterapia con platino independientemente del estado de PD-L1. ^{[ 82 ]}

En noviembre de 2018, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada a pembrolizumab para aquellos con carcinoma hepatocelular (CHC) que han sido tratados previamente con sorafenib . ^{[ 83 ]}

En febrero de 2019, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con afectación de ganglios linfáticos tras resección completa. ^{[ 84 ]} La FDA otorgó a la solicitud la designación de medicamento huérfano . ^{[ 84 ]}

En junio de 2019, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada a pembrolizumab para aquellos con cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico (CPCP) con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino y al menos otra línea de terapia previa, ^{[ 79 ]} y la FDA aprobó pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) metastásico o recurrente irresecable. ^{[ 85 ]} Pembrolizumab fue aprobado para su uso en combinación con platino y fluorouracilo (FU) para todos los pacientes y como agente único para pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥ 1) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. ^{[ 85 ]} La FDA también amplió el uso previsto del kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx para incluir su uso como dispositivo de diagnóstico complementario para seleccionar pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello para el tratamiento con pembrolizumab como agente único. ^{[ 85 ]}

En julio de 2019, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab para pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE) recurrente, localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] ≥ 10), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, con progresión de la enfermedad después de una o más líneas previas de terapia sistémica. ^{[ 24 ]} La FDA también aprobó un nuevo uso para el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx como dispositivo de diagnóstico complementario para seleccionar pacientes para la indicación anterior. ^{[ 24 ]}

En junio de 2020, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab como monoterapia para el tratamiento de adultos y niños con tumores sólidos irresecables o metastásicos con alta carga mutacional tumoral (TMB-H) [≥ 10 mutaciones/megabase (mut/Mb)], según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después de un tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. ^{[ 86 ]}

En marzo de 2021, se eliminó la indicación de aprobación acelerada en los EE. UU. para el tratamiento de personas con cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico (CPCP). ^{[ 12 ]}

En enero de 2024, la FDA aprobó pembrolizumab, en combinación con quimiorradioterapia, para personas con cáncer de cuello uterino en estadio III-IVA de la FIGO 2014. ^{[ 39 ]} La eficacia se evaluó en KEYNOTE-A18 (NCT04221945), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 1060 participantes con cáncer de cuello uterino que no habían recibido previamente cirugía definitiva, radioterapia o terapia sistémica. ^{[ 39 ]} El ensayo incluyó a 596 participantes con enfermedad en estadio III-IVA de la FIGO 2014 y a 462 participantes con enfermedad en estadio IB2-IIB de la FIGO 2014 con ganglios positivos. ^{[ 39 ]}

En junio de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó pembrolizumab con carboplatino y paclitaxel, seguido de pembrolizumab en monoterapia, para adultos con carcinoma endometrial primario avanzado o recurrente. ^{[ 40 ]} La eficacia se evaluó en KEYNOTE-868/NRG-GY018 (NCT03914612), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 810 participantes con carcinoma endometrial avanzado o recurrente. ^{[ 40 ] [ 87 ]} El ensayo incluyó dos cohortes separadas según el estado de reparación de errores de emparejamiento: 222 participantes en la cohorte con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento y 588 participantes en la cohorte con reparación de errores de emparejamiento competente. ^{[ 40 ]}

La eficacia se evaluó en KEYNOTE-905/EV-303 (NCT03924895), un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico y controlado con un comparador activo en 344 participantes con cáncer de vejiga invasivo muscular no tratado previamente que eran candidatos a cistectomía radical con disección de ganglios linfáticos pélvicos pero que no eran elegibles para la quimioterapia basada en cisplatino o la rechazaron. ^{[ 45 ]} Los participantes fueron aleatorizados (1:1) para recibir pembrolizumab y enfortumab vedotin neoadyuvantes seguidos de cirugía seguidos de enfortumab vedotin adyuvante en combinación con pembrolizumab seguido de pembrolizumab como agente único o para someterse a cirugía inmediata sola. ^{[ 45 ]}

En 2015, Merck informó resultados en trece tipos de cáncer; se prestó mucha atención a los primeros resultados en cáncer de cabeza y cuello . ^{[ 23 ] [ 94 ] [ 95 ]}

A partir de mayo de 2016, pembrolizumab estaba en ensayos clínicos de fase IB para cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer gástrico , cáncer urotelial y cáncer de cabeza y cuello (todos bajo el ensayo "Keynote-012") y en un ensayo de fase II para TNBC (el ensayo "Keynote-086"). ^{[ 96 ]} En ASCO, en junio de 2016, Merck informó que el programa de desarrollo clínico estaba dirigido a alrededor de 30 tipos de cáncer y que estaba llevando a cabo más de 270 ensayos clínicos (alrededor de 100 en combinación con otros tratamientos) y tenía cuatro estudios habilitantes para el registro en proceso. ^{[ 97 ]}

Los resultados de un ensayo clínico de fase III en cáncer de mama triple negativo se publicaron en octubre de 2019. ^{[ 98 ]}

Los resultados de un ensayo clínico de fase II en carcinoma de células de Merkel se publicaron en junio de 2016. ^{[ 99 ]}

Los resultados de un ensayo clínico en personas con metástasis intratables derivadas de varios tumores sólidos se publicaron en 2017. ^{[ 100 ]}

En 2019 se completó un ensayo clínico de fase III en combinación con epacadostat , un inhibidor de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO1) para tratar el melanoma. ^{[ 23 ] [ 101 ]}

En 2021, los investigadores informaron los resultados de un estudio de seguimiento de cinco años. ^{[ 102 ]}

En enero de 2022, se inició un ensayo clínico combinado de pembrolizumab y NL-201 , una proteína de novo que se encuentra en fase I de ensayo clínico en personas con tumores sólidos avanzados, recidivantes o refractarios. ^{[ 103 ]}

En marzo de 2023, Merck informó los resultados de NRG-GY018, un ensayo clínico de fase III en personas con carcinoma endometrial en estadio tres a cuatro o recurrente . ^{[ 104 ] [ 105 ]}

En 2022, el fármaco candidato mRNA-4157/V940 , una vacuna contra el cáncer , se estudió junto con pembrolizumab para el tratamiento de cánceres de piel y páncreas. Posteriormente, la FDA otorgó a mRNA-4157/V940 la designación de terapia innovadora . ^{[ 106 ] [ 107 ]}

Atribución

• "Pembrolizumab" . Instituto Nacional del Cáncer . 18 de septiembre de 2014.
• Pembrolizumab en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.